MYC基因异常的侵袭性B细胞淋巴瘤

陈小妹

MYC基因异常的侵袭性B细胞淋巴瘤

作者：李春蕊 周剑峰   来源：中华血液学杂志    发布时间：2014-4-28    我要评论   我要投稿

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Tags:   淋巴瘤    基因突变  

MYC基因是定位于染色体8q24 上的一种癌基因，在多种类型淋巴瘤中MYC基因可与IGH、IGL及非IG 位点的基因如Bcl-6、BCL11A、PAX5 或ICAROS49 融合，MYC 基因异常表达的淋巴瘤患者多呈现侵袭性临床进程。

在正常人外周血和骨髓中存在低水平的染色体t（8；14），即MYC基因的异常，提示单独MYC基因异常并不能启动淋巴瘤的发生。侵袭性淋巴瘤是第55 届美国血液学年会（ASH）讨论热点之一，本文我们就MYC在侵袭性B细胞淋巴瘤中的发病机制及对预后的影响进行简要报道。

一、MYC 基因在生发中心细胞中的调节作用

MYC 最初在启动生发中心形成的成熟B 细胞及生发中心明区表达，在高度增殖活性的暗区不表达。上调的Bcl-6 可通过与MYC 启动子区结合抑制MYC 表达；继之生发中心明区部分激活的细胞NF-κB 与IRF4 表达上调、Bcl-6 表达下调，从而使MYC 在明区内重新表达。

生发中心明区MYC蛋白阳性B细胞可重新进入暗区进入下一轮增殖，其Ig 可变区基因发生高突变；明区MYC 蛋白阴性B 细胞形成幼浆细胞和记忆B 细胞，移出生发中心，分布在生发中心周围。

如何使生发中心暗区MYC 蛋白阴性细胞继续维持其高增殖活性是个令人费解的问题。最近的基因表达谱研究结果显示生发中心明区与暗区细胞具有不同的转录程序。

转录因子TCF3 在生发中心暗区高表达，它是维持生发中心功能所必需的基因，除此之外，尚有CCND3 和E2F2 基因，可促使生发中心细胞增殖。

有趣的是，TCF3 的负性调控因子ID3 也是MYC 的一个靶基因，MYC可诱导ID3 表达，从而驱使细胞从暗区进入明区。这些元件相互作用形成一个自主调节环，控制着细胞在生发中心明区与暗区的移动。

二、MYC 基因异常在侵袭性B 细胞淋巴瘤中的作用

近几年，随着MYC 基因FISH 探针及识别MYC 蛋白的单克隆抗体出现，使得在大样本淋巴瘤中检测MYC成为可能。有趣的是，大部分侵袭性B 细胞淋巴瘤患者并不表达MYC 蛋白，MYC 基因的高表达似乎只是生发中心细胞Bcl-6 及终末期分化B 细胞BLIMP1 基因不能有效抑制MYC表达所致；另外，MYC与其他异常基因的异常表达协同作用使细胞免于凋亡。


MYC基因表达异常的侵袭性B 细胞淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤（BL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、介于DLBCL 和BL 特征之间不能分类的B细胞淋巴瘤（BCLU）、浆母细胞淋巴瘤（PBL）、转化型淋巴瘤；仅有MYC 蛋白过表达，没有MYC 基因异常的侵袭性B 细胞淋巴瘤包括DLBCL、ALK 阳性大B 细胞淋巴瘤。

1. BL：

BL 是一种高度侵袭性的B 淋巴细胞肿瘤，可分为在发达国家诊断出的散发亚型、EB 病毒相关地方性亚型和HIV 相关亚型。MYC与14 号染色体上IGH 易位是BL的特征性分子遗传学改变，并不是特有改变，也可见到MYC与IGL 易位。

此外，约60% 与40% 的BL 患者体细胞可分别发生MYC及TP53 突变，这些突变可能发生在生发中心B细胞高频突变之后。MYC突变会引起MYC蛋白表达及活性稳定增加。近期有人利用高通量基因组测序技术鉴定了与BL发生相关的基因突变及与MYC 相关的调控通路。

在70%的BL散发亚型及HIV相关亚型及40% 地方性亚型患者中，存在转录因子TCF3 的异常活化和其负性调控因子ID3的异常失活。

ID3 的失活阻碍了TCF3 发挥其抑制效应，TCF3的异常活化一方面能够上调CCND3的表达促BL细胞增殖，另一方面能够通过增加B细胞受体表达，激活BL细胞PI3K 信号传导通路。动物实验结果显示，通过激活MYC及PI3K 表达可以诱发类似于人类BL病变。

另外获得性致癌基因CCND3 突变会使驱动细胞周期前进的细胞周期蛋白D3 稳定高表达。在DLBCL 患者未发现ID3 与TCF3 突变，进一步说明MYC 需要与其他基因共同作用才能促使BL 的发生与发展。

2. 伴MYC易位的DLBCL：

5%～14% 的DLBCL 患者携带MYC 易位，在约2% 的DLBCL 患者中存在MYC 的扩增。尽管伴有MYC 易位或扩增的DLBCL患者多数肿瘤组织细胞CD10、Bcl-6 阳性，Bcl-2 阴性，但是否具有MYC异常并不能根据肿瘤细胞形态学及免疫学特征进行可靠地预测。

多数伴MYC 易位的DLBCL 属于生发中心B 细胞样（GCB）亚型，多为原发性起病或者由低度恶性淋巴瘤（多为滤泡性淋巴瘤）转化而来，后者常伴IGH/BCL2 重排。与BL不同，DLBCL患者MYC基因重排通常伴有其他复杂染色核型改变，与MYC易位的常见基因有IGL或非IG位点基因。

多数研究显示，具有MYC重排的DLBCL 患者多为老年人、较高临床分级、高国际预后指数及有结外器官浸润，多数预后不良。但目前不清楚其预后不良是由于MYC重排本身引起还是由于伴发其他双重或三重的基因异常如Bcl-2 和（或）Bcl-6 所致。

高拷贝数MYC的扩增常与短生存时间有关。在大多数的DLBCL 患者，可见到MYC 蛋白的表达，但在不同患者之间，阳性细胞数差别很大。一些研究显示，MYC蛋白过表达常提示预后较差，其与MYC蛋白本身过表达无关，而与MYC及Bcl-2 双重打击有关。

3. 介于DLBCL和BL 特征之间不能分类的B细胞淋巴瘤：

该型淋巴瘤是在2008 年造血与淋巴组织WHO分类中提出的，这是一种形态学及遗传学特征介于DLBCL 和BL之间，具有两者中间特点而难以明确分类为任何一种类型的B细胞淋巴瘤。

有趣的是，在30%～50%的BCLU患者可检测到MYC重排，与BL 不同的是，BCLU除了MYC易位外，尚有多种其他的基因异常，另外，BL 最常见的易位类型是MYC/IGH，而BCLU 常见的是MYC 与IGL 或非IG 位点基因易位。

4. 双重/三重打击（DH/TH）淋巴瘤：

双重/三重打击（DH/TH）淋巴瘤并不仅限于DLBCL和BCLU两种类型，也可见于滤泡性淋巴瘤（FL）及B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。临床上多表现为高乳酸脱氢酶、较高的国际预后指数及易发生骨髓和中枢神经系统浸润等特点。


多数DH/TH淋巴瘤预后差，生存期通常不到1 年，目前尚没有标准的治疗方案。根据癌症染色体Mitelman 数据库资料，伴有MYC/Bcl-2 异常的淋巴瘤占所有DH/TH 淋巴瘤的62%；伴有MYC/Bcl-6异常的比较少见，仅占8%；三重打击淋巴瘤（同时伴有MYC/Bcl-2/Bcl-6 异常）较MYC/Bcl-6 异常DH 淋巴瘤更为多见，约占16%.

最新的资料显示MYC/Bcl-6 异常DH淋巴瘤多见于CD10 阴性、IRF4/MUM1 阳性淋巴瘤，其细胞遗传学改变的复杂性较MYC/Bcl-2异常的DH淋巴瘤低。

5. 浆母细胞淋巴瘤和浆细胞骨髓瘤：

浆母细胞淋巴瘤（PBL）是一种具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，预后差，常发生于免疫功能缺陷如HIV 感染的患者， 最常以口腔肿物出现，也可出现在其他结外部位，尤其是黏膜，包括鼻窦腔、眼眶、皮肤、骨骼、软组织和胃肠道。

PBL由弥漫增生的类似B免疫母细胞的肿瘤性大细胞构成，部分瘤细胞具有浆细胞免疫表型。41%～49%的PBL 患者具有MYC/IgG 易位，该类型患者通常具有多种染色体异常，预后差。与PBL不同，浆细胞骨髓瘤（PCM）中MYC常与非IG 位点基因融合。

由慢性淋巴细胞白血病或滤泡性淋巴瘤转化而来的PBL经常伴MYC易位；在PCM患者可见到MYC重排，在恶性度高，特别是伴髓外受累的PCM患者有45% 伴有MYC重排，65%的PCM 细胞系可见到MYC 重排，这些均提示MYC异常改变与肿瘤进展有关。

6. ALK阳性大B 细胞淋巴瘤：

ALK阳性大B 细胞淋巴瘤表现为淋巴窦内生长模式，由ALK阳性的免疫母细胞样大B细胞构成，有时伴浆母细胞分化，缺乏成熟B细胞标志，表达BLIMP1 和XBP1.肿瘤进展迅速，对利妥昔单抗治疗不敏感，预后很差，Ⅲ/Ⅳ期患者中位生存时间仅11 个月。

与PBL不同的是该类型淋巴瘤不携带MYC易位，但表达高水平MYC蛋白，其具体机制目前不清楚，可能与STAT3 激活有关。STAT3 是ALK下游效应分子，在ALK阳性大B细胞淋巴瘤中可被磷酸化，进一步引起BLIMP1 表达，促使浆细胞分化。

与PBL 相同的是，MYC 的活化有可能抵抗BLIMP1的抑制效应。小结：多数情况下，MYC易位是BL唯一的分子遗传学特征，常伴有TCF3/ID3 通路的激活；伴MYC改变的大B细胞淋巴瘤具有复杂的核型，常与Bcl-2 或Bcl-6 发生易位，临床侵袭性强。

一些大B细胞淋巴瘤有MYC蛋白表达，独立于MYC 的改变，伴随Bcl- 2 蛋白表达者预后差。介于DLBCL和BL 特征之间不能分类的B细胞淋巴瘤临床及生物学特征不是很清楚，诊断有一定的困难。

目前这些伴MYC异常的侵袭性B细胞淋巴瘤用常规的化疗药物很难控制。新基因与分子诊断技术的出现与新的化疗药物的应用有望改善该类型淋巴瘤患者预后。

wangtt0915

涨知识了

wanzi726

总结一下，但凡是MYC表达的预后都不怎么好

柠小桃

心拔凉的