关于SHINE研究的一点思考

橙色雨丝 · 发表于 2023-5-12 14:02:13

前一段时间，关于伊布替尼撤回淋巴瘤适应症的问题出现了很多争议，据说微信群里病友们都吵翻天了。为此我写了一篇文章，试图对这个问题予以澄清，但是后来觉得倾向性太强，于是决定不发布，重新写了一篇，只介绍整个事件的背景，指出这主要是一个技术性问题，不代表伊布替尼不能再用了，实际上在套细胞淋巴瘤的二线治疗中以伊布替尼为代表的BTK抑制剂仍然是不可或缺的药物，NCCN指南2023年第2版中仍然给予了BTK抑制剂十分重要的地位：

屏幕截图(428).png

但是，在这一版的指南中，套细胞淋巴瘤一线治疗方案里面确实找不到伊布替尼，或者其它BTK抑制剂的踪影，也就是说，伊布替尼没能进入一线治疗应该是已成定局：

屏幕截图(427).png

有趣的是，最近CSCO淋巴瘤诊疗指南2023版也出来了，据说做了几项重大的更新，其中，关于套细胞淋巴瘤是这样的：

屏幕截图(429).png

BR+伊布替尼在中国倒是成了不可移植患者的II级推荐方案，证据等级2A，这个推荐级别还是不低的，这就很耐人寻味了。

我更倾向于相信这个指南的更新是去年就完成了，那个时候SHINE研究的数据已经出来了，虽然有不少争议，但几乎所有人都认为伊布替尼可以获批套细胞淋巴瘤一线治疗的适应症。但没想到FDA会做出如此的决定。

FDA通常不会公开解释不批准的原因，欧洲那边传出的消息是因为获益不明显，副作用较大，但是我在听了美国西南医学中心的血液学专家Farrukh T. Awan解释他的看法后，突然发现，这其实只是一个简单的逻辑问题。

在SHINE研究中，65岁及以上的新诊断的套细胞淋巴瘤患者被随机分配接受伊布替尼（直至病情进展或出现不可接受的毒性）或安慰剂加苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）方案治疗。在中位随访时间84.7个月后，随机接受伊布替尼+BR治疗的患者从治疗开始到病情进展或死亡的中位无进展生存（PFS）为80.6个月，随机接受安慰剂+BR的患者的中位PFS为52.9个月（1）。两组相比，中位PFS有27.7个月的差异。

这看上去很不错，对不对？毕竟证明了PFS获益，而且PFS是这项研究的主要终点，达到了主要终点，没有出现严重的安全性问题，按理说是可以批准的，但是，让我们换一个角度来看这个问题。

如果一位随机到BR方案标准治疗的患者，复发后采用伊布替尼单药治疗，会是什么情况呢？根据对三项临床研究的数据汇总的分析（2），二线治疗采用伊布替尼单药的套细胞淋巴瘤患者，中位PFS是25.4个月，与SHINE研究所延长的中位PFS并没有显著差距。

我们假定有两位65岁以上的套细胞淋巴瘤患者，他们的基线情况完全一样，一位参照SHINE研究的试验组来治疗，另一位采用标准治疗，我们再假定他们治疗的结果都刚好与临床试验中的中位数相符。前一位到了80.6个月的时候复发了，这时，他已经吃了六年多的伊布替尼；标准治疗组的患者，到了52.9个月的时候复发了，开始吃伊布替尼，然后25.4个月后再次复发。于是，到了六年多这个时间点，这两位患者都经历了BR方案化疗，都经历了伊布替尼治疗，都对BTK抑制剂耐药，都再次回到起点，但他们之间的区别是，一位已经吃了六年多的伊布替尼，承担了更高不良事件的风险，付出更多的经济代价，另一位只吃了两年多的伊布替尼，承担的风险相对较低，付出的经济代价也相对较低，那么，如果你是患者，你愿意选择做哪一位，如果你是医生，你觉得哪一位会更好治一些呢？对于不可治愈的淋巴瘤，到底应该采用联合治疗（Combination Therapy）还是序贯治疗（Sequential Therapy），一直都存在争议，SHINE研究所引发的风波，其实不过这个争议的一个延续，目前看来，后者略占上风。

参考文献：

1. Wang M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Primary results from the double-blind, placebo-controlled, phase III SHINE study of ibrutinib in combination with bendamustine-rituximab (BR) and R maintenance as a first-line treatment for older patients with mantle cell lymphoma (MCL). J Clin Oncol. 2022;40(17_suppL): Abstr LBA 7502. doi:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA7502
2. Rule S, Dreyling M, Goy A, Hess G, Auer R, Kahl B, Hernández-Rivas JÁ, Qi K, Deshpande S, Parisi L, Wang M. Ibrutinib for the treatment of relapsed/refractory mantle cell lymphoma: extended 3.5-year follow up from a pooled analysis. Haematologica. 2019 May;104(5):e211-e214. doi: 10.3324/haematol.2018.205229. Epub 2018 Nov 15. PMID: 30442728; PMCID: PMC6518912.

橙色雨丝 · 发表于 2023-5-12 19:27:01

Lucas肖肖发表于 2023-05-12 17:43
序贯治疗是一直欧美的执行思路联合治疗是我国目前的执行思路我是不是可以这么理解？

在新药研发方面，我们处于跟随状态，但是在新药应用方面，我们的一些医生是过于激进了，激进到把安全性放在一边，脑子里也完全没有患者全生命周期管理的概念。一位美国专家谈慢淋治疗时讲的话让我印象非常深刻，他说我不喜欢没有后手（backup plan），每次在为我的患者制定方案的时候我都会想好下一步怎么办，如果接下去无药可用我会感觉非常不安（feel very uncomfortable）。

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芸豆 · 发表于 2023-5-12 16:52:04

感谢大神分享！

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Lucas肖肖 · 发表于 2023-5-12 17:43:27

序贯治疗是一直欧美的执行思路联合治疗是我国目前的执行思路我是不是可以这么理解？

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Lucas肖肖 · 发表于 2023-5-12 19:34:14

橙色雨丝发表于 2023-05-12 19:27
在新药研发方面，我们处于跟随状态，但是在新药应用方面，我们的一些医生是过于激进了，激进到把安全性放在一边，脑子里也完全没有患者全生命周期管理的概念。一位美国专家谈慢淋治疗时讲的话让我印象非常深刻，他说我不喜欢没有后手（backup plan），每次在为我的患者制定方案的时候我都会想好下一步怎么办，如果接下去无药可用我会感觉非常不安（feel very uncomfortable）。

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