男性，40岁，ALK阴性间变大细胞淋巴瘤维持期病例分析

之家服务中心 · 发表于 2023-2-15 13:55:51

代问诊于2022年8月13日北京301医院杨清明门诊
病史

男性，40岁

2021.3前受凉后出现发热，体温波动在38~39℃，口服泰诺林可降至37℃，无盗汗、乏力，无咳嗽、咳痰，就诊于北京友谊医院，给予抗感染、降温等治疗，效果不佳，仍有间断发热，逐渐出现颈部、肩部、左侧胸部、腰部疼痛，双下肢麻木、无力，无法行走。

2021.4.19行PET/CT：全身多发骨质破坏，部分周围伴软组织影，代谢增高(SUVmax26.9)，伴肝S3、S6稍低密度灶，大者1.2*1.2cm；肝门区肿大淋巴结伴代谢增高(1.4*1.8cm,SUVmax7-8.4)，考虑恶性病变，淋巴瘤？颈胸腰椎MRI：脊柱多发椎旁软组织影伴部分骨质破坏，感染性病变可能。行CT下腰椎、胸骨病变活检未见恶性病变。后就诊于医学中心，予泰能、利奈唑胺等抗感染治疗无效，完善脊柱核磁共振：颈4-胸4椎体、附件、胸锁关节及周围软组织异常信号影，颈7、胸1椎体及胸锁关节为著，感染性病变可能，考虑脊柱结核，予抗结核治疗，效果不佳，患者仍有高热，2021.7住院期间出现颈部淋巴结肿大及胸骨骨性隆起，遂行CT下胸骨病灶穿刺活检术。

2021.7病理诊断：(胸骨穿刺组织)大细胞间变性淋巴瘤，ALK阴性。免疫组化：CD4(弥漫+)，CD30(弥漫+)，MUM1(弥漫+)，EMA(部分+)，CD20(-)，PAX5(弱+)，CD3(反应细胞+)，Ki-67(>50%+），P53(强+)，CD68(KP1)(部分+)，Langerin(-)，S-100(少数+)，CD1a(-)，CD163(部分+)，CD34(-)，CD123(-)，MHC-2(-)，CD21(-)，CD35(部分+)，MPO(-)，CK混(-)，HMB45(-)，BRAF V600E(-)，OCT-2(-)，BOB.1(-)，ALK1(-)，GranzymeB(+)，TIA-1(+)，EBV-EBER(-)。后于周小鸽病理会诊结果一致。基因突变：未检测出BRAF基因exon 15突变，骨髓活检未见淋巴瘤累及，血LDH正常，患者偶有盗汗，体重下降30kg左右，诊断IVB期。

2021.7.30予第1周期ECHOP方案(依托泊苷150mg d1+200mg d2-3+脂质体多柔比星58mg d1+环磷酰胺1.4g d1+长春新碱2mg d1+泼尼松100mg d1-5)化疗，化疗后发热、全身骨痛症状明显好转，化疗后出现骨髓抑制，予粒细胞刺激因子升白治疗。

2021.8.5(1疗后)医院行PET/CT：胸骨(SUVmax7.9)、双侧胸锁关节、双侧第1、2胸肋关节受累；C6-T1椎体及附件(SUVmax3.9)、骶骨及右侧骶髂关节(SUVmax4.0)、左侧肩胛骨混合性骨质破坏部分周围伴软组织影，摄取增高(SUVmax3.4-7.9)；右侧锁骨下区多发肿大淋巴结(大者短径8mm,SUVmax1.8)。

2021.8.19予第2周期ECHOP方案(依托泊苷150mg d1+200mg d2-3+脂质体多柔比星60mg d1+环磷酰胺1.4g d1+长春新碱2mg d1+泼尼松100mg d1-5)化疗。

2021.9.11予以第3周期BV+EPCH方案(维布妥昔单抗100mg d0+依托泊苷90mg d1-4+脂质体多柔比星20mg d1-3+地塞米松15mg d1-5+环磷酰胺1.4g d5)治疗。

2021.9.30(3疗后)行PET/CT：胸骨(SUVmax3.4)、脊柱、左侧肩胛骨(SUVmax2.3)多发病变，部分代谢轻度增高，摄取接近周围骨质；双颈部(1.6*1.1cm,SUVmax4.0)、锁骨上区(0.6*0.3cm,SUVmax1.2)、双侧腮腺(0.7*0.2cm,SUVmax1.5)、腹腔及腹膜后(0.5*0.4cm,

SUVmax1.6)淋巴结，淋巴瘤累及不除外；中轴骨及扫及四肢骨髓代谢增高(SUVmax3.7)，反应性改变可能，请结合骨穿；鼻咽部、双侧扁桃体代谢增高，炎性可能；纵隔、双侧腋窝、髂血管旁、腹股沟淋巴结，倾向良性。

2021.10.2予以第4周期BV+EPCH方案治疗，剂量同前。

2021.10.15予格拉诺赛特，10.19予普乐沙福，并行自体外周血造血干细胞采集，两日共计MNC 4.59*10^8/kg，CD34 5.982*10^6/kg，分血结果满意。

2021.11.6予第5周期BV+EPCH+西达本胺方案(维布妥昔单抗100mg d0+依托泊苷90mg d1-4+脂质体多柔比星20mg d1-3+地塞米松15mg d1-5+环磷酰胺1.4g d5+西达本胺20mg w2d)治疗。

2021.12.18(5疗后)行PET/CT：骶骨(SUVmax2.9)、左侧肩胛骨(SUVmax2.6)病变代谢较前略增高，但影像表现不支持进展，不除外应力性影响；余胸骨、脊柱多发病变，部分代谢较前减低，部分基本同前；双颈部、双侧锁骨上、双侧腋窝、肠系膜、腹膜后、双侧髂血管旁、双侧腹股沟多发小淋巴结，仍倾向良性；中轴骨及扫及四肢骨髓代谢已恢复至生理水平。考虑淋巴瘤部分缓解，肺部斑片影考虑肺真菌感染可能大，予伏立康唑抗感染治疗，后复查CT好转。

2021.12.22予第6周期BCH-ALCL中AM+维布妥昔单抗方案(维布妥昔单抗150mg d0+甲氨蝶呤4.5g d1+异环磷酰胺2g d2-5+阿糖胞苷300mg d4-5+依托泊苷200mg d4-5+

地塞米松10mg d1-7)化疗，过程顺利。

2022.2.6予第7周期BCH-ALCL中BM+维布妥昔单抗方案(维布妥昔单抗150mg d0+甲氨蝶呤5g d1+环磷酰胺0.4g d2-5+地塞米松10mg d1-5+多柔比星脂质体20mg d4-5)化疗。

2022.3.15(7疗后进仓前)行PET/CT：骶骨(SUVmax4.2)、左侧肩胛骨(SUVmax3.4)病变大致如前，代谢变化与全身骨一致；余胸骨(SUVmax2.1)、脊柱多发病变亦无明显变化；中轴骨及扫及四肢骨髓代谢较前增高(SUVmax3.8)；脾脏较前增大，代谢较前增高，反应性改变可能；双颈部(1.4*0.7cm,SUVmax4.0)、双侧锁骨上(1.5*0.7cm,SUVmax3.2)、双侧腋窝(SUVmax0.4)、肠系膜及腹膜后(1.4*0.7cm,SUVmax2.0)、双侧髂血管旁(1.2*0.6cm,SUVmax0.8)、双侧腹股沟(1.4*1.0cm,SUVmax0.8)多发小淋巴结，仍倾向良性；新见胆囊小结石；双侧扁桃体代谢仍增高，炎性可能；原右肺多发斑片小结节影，现已吸收；耻骨前下方高密度影，仍考虑良性。

2022.3.16超声：脾大(厚约4.8cm,长12.8cm)；3.17行腰穿鞘注，脑脊液检查未见明显异常。

2022.3.22予以CBenEAM方案(西达苯胺30mg d-9 d-7 d-5 d-3+苯达莫司汀140mg/m2，d-8、d-7+依托泊苷200 mg/m2 d-6至d-3+阿糖胞苷400mg/m2 d-6至d-3+马法兰140mg/m2 d-2)预处理，并于3.31、4.1行自体干细胞回输，两次合计MNC: 5.82*10^8/kg，CD34: 5.493*10^6/kg。移植后至今每月予以CD30单抗150mg维持治疗一次；想在维持8次CD30后换为长春花碱。

附：2021.10：与疾病密切相关的基因变异：KRAS p.G13C变异、MGA p.C1047X变异、KMT2D p.R5282X变异。与靶向用药相关的基因变异：KRAS p.G13C、KMT2D p.R5282X变异。

疑问

1、根据患者的病情，请问主任后期的维持治疗有哪些建议？是否可以更换为长春花碱？建议维持多久？是否可达到和儿童间变大维持后相似的疗效？维持期间建议做哪些检查？

2、针对患者的缓解情况，是否建议做放疗？哪些部位可以选择做放疗？大概的剂量如何把控？放疗前后是否还需要维持治疗？

3、针对此病例，CART治疗是否适合？比如CD30靶点对ALK阴性的间变大效果如何？

答复

1、间变大细胞淋巴瘤是一种T细胞淋巴瘤，各种治疗指南推荐的治疗方案多是经典的T淋巴细胞的治疗方案，如CHOP，CHOPE，EPOCH等。但是ALK阴性的病例，常常病情更凶险，结外器官受累更严重，上述的治疗方案的疗效不能令人满意。CD30单抗是一种治疗有效率高的靶向治疗药，由于它的应用，近年来ALK阴性的病例治疗效果已经明显提高。但是由于本病的高度侵袭性，以及对常规治疗的不敏感，单用CD30抗体疗效还不够，需要联合其他化疗方案，才能进一步提高治疗效果。

本例的治疗已经是CD30单抗联合其他二线化疗方案，如EPCH等，其中的脂质体阿霉素的作用比较强，对于提高疗效比较重要。通过强烈的化疗包括自体造血干细胞移植，能够达到较好的治疗效果，有可能进一步改善预后，达到长期缓解的目的。为了减少复发，还可以单用CD30单抗或者联合西达本胺再维持治疗半年时间。另外PD-1抗体对于大部分间变大细胞淋巴瘤治疗有效，也可以作为维持治疗的选择，可以通过免疫组化检测PDL-1的表达，了解可能的疗效。不建议改用长春花碱，单用这个药作用较弱，很少用这种药作为维持治疗。在维持治疗期间，除了做血常规，肝肾功能之外，定期PETCT检查是有必要的。

2、对于1-2期的病例，放疗可以进一步提高化疗的治疗效果，清除微小残留病灶，达到长期缓解的目的，部分病例可能治愈。对于3-4期的病例，针对局部病灶范围较大，治疗反应不是很好，在治疗中病灶代谢值有反复升高的现象，可以采用化疗缓解后局部放疗的方法，对上述病灶在缓解后做一些局部放疗，进一步提高疗效，减少复发。对于本例脊柱有较大范围肿瘤受累，为防止复发，可以请放疗科会诊或去放疗科门诊，商量和安排有关放疗治疗的具体事项，剂量和范围由放疗科医师来决定。

3、CART细胞在T细胞淋巴瘤中的治疗，是一种全新治疗模式，目前仍在试验和探索阶段，主要针对复发和难治的病例进行治疗。国内有多家医院正在做探索和研究性的治疗，北京博仁医院，郑州郑大一附院，武汉和深圳也有个别医院在做这项研究工作，目前选择的靶点主要是CD4和CD7。本例如果治疗效果不佳或者有复发的可能，可以前去咨询了解有关事项。有关CD30单抗治疗ALK阴性病例的情况上述内容已经描述，可以参考。