男性，46岁，弥漫大B细胞淋巴瘤双表达四疗后病例分析

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代问诊于2022年7月6日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

男性，46岁

2022.2体重下降、皮肤瘙痒、夜间怕冷又容易出汗几个月，身体一直消瘦，摸到脖子上有疙瘩，体检行B超示腹部有很多淋巴结。3.1病理诊断：(右颈淋巴结穿刺)符合弥漫大B细胞淋巴瘤，活化B细胞起源(DLBCL, GCB型)，建议加做三打击基因检查。免疫组化：BcL-2(++++)，BcL-6(+++)，CD10(-)，CD20(++++)，CD21(-)，CD3(-)，CD30(-)，CD38(-)，CD5(-)，CMYC(30%+)，EBER(-)，Ki67(80%+)，MUM-1(+++)，Pax5(+++)，PD-1(-)。FISH：MYC、BCL-2、BCL-6阴性。

2022.3.5行PET/CT：颏下、两侧颌下、颈部、锁骨上区、腋窝、纵隔多区、两肺门、心膈角、两侧内乳动脉区、两侧膈肌脚后、肝门区、胃周、肠系膜区、腹膜后、盆腔两侧骼血管走行区多发淋巴结显示，部分肿大融合，代谢异常增高(最大位于腹腔肠系膜区，短径约55mm,SUVmax16.1)；脾脏显著增大伴代谢弥漫、灶性增高(SUVmax8.7)；右肺上叶(SUVmax1.9)、右肝(SUVmax3.2)结节状高代谢灶；腹盆腔网膜区多发高代谢灶(SUVmax6.1)；骨髓弥漫性、灶性代谢增高(SUVmax8.8)，均以淋巴瘤累及首先考虑；乙状结肠、直肠代谢条片状增高(SUVmax6.8)，炎性首先考虑，淋巴瘤累及不除外；脾脏低代谢楔形灶，提示脾梗死；前列腺少许钙化；盆腔少量积液；两侧胸腔少量积液伴两肺下叶部分膨胀不全，两肺散在慢性炎性灶；透明隔及穹隆间腔增大，余脑实质显像未见明显异常。

2022.3.10骨髓细胞学：考虑淋巴瘤骨髓侵犯骨髓象，异常细胞约占18%，部分淋巴细胞胞体偏大、染色质偏细，有的隐约可见核仁。骨髓染色体：46,XY[20]。骨髓流式：流式细胞术检测结果显示淋巴细胞占有核细胞总数的37.57%，其中B淋巴细胞占14.45%，免疫表型为HLA-DR+，CD11c-，CD19+，CD5-，CD23-，CD10-，CD66c-，CD34-，CD21-，CD20+，CD58-，CD123-，CD103-，CD25+，CD22+，CD200+，FMC7-，sIgM+，Kappa+，Lambda-，Kappa:Lambda>10，单克隆限制性表达，余未见明显异常。诊断为DLBCL，GCB型；IV期B组，IPI评分3分。

2022.3.11、4.2予以第1-2周期R-EPOCH方案(利妥昔单抗600mg d0+多柔比星脂质体40mg d1+长春地辛1mg d1-4+依托泊苷0.08g d1-4+环磷酰胺1.2g d5+甲强龙40mg bid d1-5)治疗，并行腰穿鞘注。

2022.4.27 CT：两侧锁骨上区、腋下、纵隔、心膈角区、腹腔及后腹膜多发淋巴结，符合淋巴瘤改变；两肺散在炎性灶；盆腔少量积液。心电图：正常范围心电图。脑脊液常规：无色透明，潘氏阴性，脑脊液红细胞数50/ul，总蛋白459 mg/L，葡萄糖3.1 mmol/l，氯化物128 mmol/L，β2-微球蛋白2372 ug/L，铁蛋白414.58 ng/ml，乳酸脱氢酶287 U/L。

2022.4.29予以R-EPOCH方案治疗，剂量同前，并行腰穿鞘注。

2022.5.4查血示：丙氨酸氨基转移酶61U/L，红细胞4 T/L，血红蛋白117 g/L。

2022.5.5骨髓细胞学：骨髓片增生活跃，粒红比增加，以成熟血细胞为主，幼红、幼粒细胞少见，全片偶见分类不明细胞（似淋系），巨核细胞、骨髓小粒未见。骨髓染色体：46,XY[20]。骨髓流式：淋巴细胞占有核细胞的9.96%，其中B淋巴细胞占0.46%。

2022.5.25予以第4周期R-EPOCH方案治疗，剂量同前。

2022.6.18(4疗后)行PET/CT：两侧颌下、颈部、锁骨上区、腋窝、纵隔多区、两肺门、心膈角、两侧内乳动脉区、两侧膈肌脚后、肝门区、胃周、肠系膜区、腹膜后、盆腔两侧髂血管走行区多发淋巴结显示，部分轻肿大伴代谢轻增高(大者短径约14mm,SUVmax4.4)，考肿瘤活性明显消退，但仍提示部分肿瘤活性存在，Deauville评分3-4分；原脾脏、右肺、右肝、腹盆腔网膜及骨髓高代谢病灶未见显示，提示肿瘤活性基本消散，Deauville评分1分；(纵隔血池SUVmax3.0,肝脏 SUVmax4.0)

2022.6.28北京高子芬病理会诊：(右颈淋巴结活检)弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指型，非生发中心起源，双重表达淋巴瘤。免疫组化：CD3(-)，CD5(-)，CD20(90%+)，PAX5(+)，Bcl2(90%+)，C-myc(热点60%+)，CD10(-)，MUM1(+)，CyclinD1(-)，Ki-67(80%+)，CD19(90%+)，CD22(40%+)，P53(95%+)，EBV-EBER(-)。注：1. 结合病史提供FISH检测C-MYC、BCL2均阴性，不支持双/三重打击淋巴瘤。2. 预后相关：瘤细胞增殖活性高，提示肿瘤高侵袭；P53高表达，结合病史提供外院分子检测到TP53基因突变，提示预后不良，建议必要时加做FISH-P53缺失检测。3. 治疗相关：免疫治疗相关靶点(免疫组化)Bcl2(90%+)，CD20(90%+)，CD19(90%+)，CD22(40%+)。

2022.6.28予以腰穿鞘注，并行EA方案(依托泊苷0.1g d1-3+阿糖胞苷1g d1-3)动员；脑脊液生化：脑脊液总蛋白487 mg/L，葡萄糖3.0 mmol/l，氯化物125 mmol/L，红细胞计数40/ul，潘氏弱阳性。心电图：窦性心动过缓。

目前待采干，后第五周期采用72小时化疗方案；身体无不适症状。

疑问

1、根据患者4疗后的PET/CT，请主任做出疗效评价；目前的疗效是否可以先采干？

2、目前为止共行2次腰穿鞘注，是否需要增加次数？建议一共做几次？

3、根据缓解情况，请主任出具下一步具体的治疗方案和用药规范，建议共完成几周期化疗？根据二代测序结果，有哪些靶向药物可以加用？

4、目前初治中，且存在TP53基因突变，是否建议衔接自体干细胞移植？患者获益如何？

5、若之后缓解程度不佳，cart是否可考虑？cart和自体移植的先后顺序该如何选择？

6、若缓解程度可，后期是否需要维持治疗？维持药物有哪些可以选择？

答复

1、四疗后PET评估：PR。

2、采干前复查骨髓流式,IGH重排。以了解骨髓是否清除肿瘤细胞。

3、目前患者4疗R-EPOCH尚未达完全缓解，且P53突变比例较高，说明对化疗不够敏感，建议加用靶向药物，佳罗华+泽布替尼+来那度胺+化疗，或R+泽布替尼+维奈克拉+化疗，如担心来那度胺和维奈克拉对采干影响，也可先用G+Z+化疗，采干后再加L或ven.

4、加靶向药如能达缓解，自体移植+靶向药维持1-2年，或自体移植+CART治疗，如仍不能达CR,CART治疗，缓解后+自体移植+靶向药维持。

5、维持药物:来那度胺，维奈克拉，或BTKi。

6、患者DLBCL,Non-GCB，Ⅳ期，双表达，BCL-2(90%),MYC(60%),Ki67（80%），结外多处受累，P53突变，脑脊液总蛋白略高，有中枢受累风险，建议进行中枢预防，身体耐受情况下最好2次含HD-MTX方案，鞘注6-8次，如不能耐受HD-MTX,BTKi,来那度胺，维奈克拉等亦均可进中枢。

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