《淋巴瘤的中西医结合治疗》读书笔记16

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第二节淋巴瘤的发病机制

一、常见的遗传学改变

(一)基因突变

        基因突变在肿瘤的发生发展中起着重要的作用，突变可以通过引起抑癌基因的失活，导致细胞调亡受阻，也可以通过原癌基因的激活导致细胞增殖发生失控。淋巴瘤中常见的基因突变包括TP53基因突变、ATM基因突变、NOTCH1基因突变、PRDM1基因突变。
        1、TP53基因突变
        TP53基因是最重要的肿瘤抑制基因，其编码P53蛋白，P53蛋白的重要作用为介导DNA损伤后的细胞反应，维持遗传的稳定性。TP53的缺失或者突变导致带有损伤DNA的细胞未能在G1期修复，反而进入S期、促进肿瘤的发生。在淋巴瘤中，TP53的突变很常见，如在慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤中，70%出现TP53基因的突变，通常累及二嘧啶位点，该位点为最容易受到电离辐射影响的地方。除此之外，在结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型、伯基特淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤中，TP53基因突变发生的频率较高。有国外研究报道，在高度恶性非霍奇金淋巴瘤组和低度恶性非霍奇金淋巴瘤组中，两组的突变率分别为50.00%(12/24)、34.78%(8/23)、说明恶性非霍奇金淋巴瘤的TP53突变率较高，并且伴有TP53突变的淋巴瘤预后较差。
        2.ATM基因突变
        ATM基因在细胞分裂和DNA修复中起着重要的作用，ATM蛋白可以帮助细胞识别损伤的DNA,激活修复DNA相关的酶修复DNA损伤、维持细胞遗传信息的稳定。
        在套细胞淋巴瘤中ATM基因的突变率较高，研究发现有40%-75%的套细胞淋巴瘤可以检测到ATM基因的突变，突变导致ATM基因的正常功能失活，DNA的损伤无法修复，导致其他基因的恶性突变发生，继而导致淋巴细胞的恶性增殖。
        3、NOTCH1基因突变
        NOTCH1是一种单次跨膜受体蛋白，通过基因测序发现大约50%以上的T细胞白血病/淋巴瘤患者都可以检测到NOTCH1的突变，突变主要位于异源同聚功能域和（或）羧基端PEST功能域。由于正常情况下NOTCHI异源二聚体功能域的解离与NOTCHI的激活密切相关，由于异源二聚体功能域的错义突变导致不能形成二聚体，使得NOTCH1持续性的激活。而PEST功能域是一个负调节域，有报道指出通过逆转录方法造成PEST缺失后，小鼠发生了急性T细胞白血病。NOTCHI基因对于早期T细胞的发育非常关键。NOTCHI持续性激活，激活下游的C-MYC基因及PI3K/AKT信号通路持续性促进细胞增生，最终导致T细胞白血病/淋巴瘤、并且有研究报道在NOTCHI突变的患者预后较差。
        4.PRDM1基因突变
        PRDM1又名B细胞诱导成熟蛋白1、是一个转录抑制因子。PRDM1通过PR结构域募
集组蛋白去乙酰化酶、Groucho家族蛋白、组蛋白甲基转移酶G9a到靶基因的启动区，抑制基因的转录、PRDM1的靶基因主要有C一MYC、CD23b、B细胞特异性激活蛋白相关基因，这些靶基因参与成熟B细胞分化为浆细胞的过程，维持T细胞的内稳定。研究显示PRDMa可以抑制C一MYC基因，抑制细胞增殖、并且促进细胞的分化。还有研究报道，PRDM1突变在20%的弥漫大B细胞淋巴瘤患者中都可以检测到，只出现在ABC亚型弥漫大B细胞淋巴瘤中。

       (二)染色体易位

        在成熟的B细胞淋巴瘤中，特征性的遗传学变化为染色体易位，最常见的为一些原癌基因易位到兔疫球蛋白重链或者轻链区的增强启动子下。关系最为紧密的是IgH-BCL2与滤
泡性淋巴瘤、IgH-C-MYC与伯基特淋巴瘤，IgH一CCND1/BCL1与套细胞淋巴瘤，IgH-BCL6与弥漫大B细胞淋巴瘤，其次是NPM一ALK融合基因与ALCL、API2-MALT1融合基因与粘膜相关组织淋巴瘤、BCR-ABL融合基因与慢性粒细胞性白血病。
        1.IgH-BC2与滤泡性淋巴瘤
        研究揭示大约有90%以上的1~2级滤泡性淋巴瘤存在t(14；18)(q32;921)染色体易
位，结果位于18号染色体长臂上的BC2基因易位到14号染色体免疫球蛋白重链区，在免疫球蛋白重链区的增强启动子的影响下，BCL2表达上调，BCL2具有抗调亡作用，BCL2的表达升高导致细胞对各种信号刺激不敏感，引起滤泡性淋巴瘤。
        2.IgH-C-MYC与伯基特淋巴瘤
        分子生物学研究发现大部分伯基特淋巴瘤患者具有非随机染色体易位，最常见的为
t(8;14)(q24;q32)、t(8;22)(q24;q11)、t(2;8)(p12;q24)。这些染色体易位导致C-MYC
基因易位到免疫球蛋白重链或者轻链区的增强启动子下，可引起C-MYC基因的表达增高，而C-MYC的基本作用为促进细胞增殖和抑制细胞分化，在体外实验中发现，将CMYC基因放到免疫球蛋白重链区的增强启动子下，建立的转基因小鼠，不仅可以引起B细胞淋巴瘤，而且还具有潜伏期短的特点。
        3, IgH-CCND1/BCL1与套细胞淋巴瘤
        研究发现几乎所有的套细胞淋巴瘤存在t(11；14)(q13;q32)染色体易位，使得位于11q13的CCND1基因易位到14号染色体免疫球蛋白重链区的增强子下，引起CCND1的高表达，CCND1可以与CDK4和CDK6形成复合物，控制细胞周期G1/S的转化，可以突破
RB1和p27kip1对细胞周期的抑制，促进套细胞淋巴瘤的发生。
        4.IgH-BCL6与弥漫大B细胞淋巴瘤
        大约20%的弥漫大B细胞淋巴瘤会有t(3；14)(q27;q32)染色体易位，导致位于
3q27的BCL6基因易位到14号染色体的免疫球蛋白重链区的增强启动子下，导致BCL6异
常升高。BCL6在正常生发中心的B细胞表达较高，能够调节正常生发中心B细胞(germinal
centre B-cel,CCB)分化。此外，BCL6的靶居因为PRDM1,抑制B细胞分化为成熟浆细胞，BCL6还可以抑制p27kip1和Cyelin D2的表达，促进细胞的增殖。
        5.NPM一ALK融合基因与ALCL
        大约50%以上的ALCL具有t(2；5)(p23；q35)特征性染色体易位，位于5号染色体的核
仁磷酸化蛋白(NPM)基因与位于2号染色体的ALK基因发生融合。ALK基因融合到染色体
易位导致产生一个80kD的NPM-ALK融合蛋白，NPM-ALK是一个潜在的癌基因，其编码的融合蛋白分布于细胞质、细胞核内。ALK基因融合到NPM基因的羧基端后，在npm强启动子的作用下，细胞内出现高水平的融合蛋白，融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，通过激活PLC-y、P13K/AKT、STAT3/5等多个通路促进细胞增殖、抗凋亡，引起细胞增殖失控，导致淋巴瘤的发生。
        6.API2一MALT1融合基因与黏膜相关淋巴组织淋巴瘤
        黏膜相关淋巴组织淋巴瘤最常见的特征性染色体易位为t(11；18)(q21;q21),11q21的
AP12基因与位于18q21的MALT1基因发生融合，形成API2一MALT1融合蛋白。正常情况下，API2蛋白与MALT1蛋白通过泛素-蛋白酶体迅速降解，但是此时两者基因融合形成融合蛋白比较稳定，不容易被降解。因此，此时API2的抗凋亡活性及激活的NF-kB通路进一步地刺激细胞导致肿瘤的发生。
        7.BCR-ABL融合基因与慢性粒细胞性白血病
        t(9;22)(q34;q11.2)主要见于慢性粒细胞性白血病特征性染色体的改变，大约99%以上的慢性粒细胞性白血病患者可以检测到该融合基因。除此之外还存在于大约25%的成人和4%的儿童B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤中，BCR-ABL融合蛋白具有酪氨酸激酶活性可
以导致下游靶蛋白持续激活，引起细胞增殖。

(三)染色体缺失与扩增

        1.染色体缺失
        (1)6q缺失：6q是淋巴瘤中最常见的遗传学改变，有报道指出它在4%~13%的急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤及13%~22%的非霍奇金淋巴瘤中检测到。有研究报道23%~28%的套细胞淋巴瘤有6q23-q27的缺失，结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型中常见6q16.1-q27的缺失。
6区聚集了许多肿瘤抑制基因，有PRDM1、FOXO3A、HACE1、TNFAIP1、PLAGL1、LARSI基因。它们的缺失都会导致淋巴瘤的发生。
        (2)9p缺失：其在淋巴瘤也较为常见，有研究报道约80%的T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤，大约67%的原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤及18%~31%的套细胞淋巴瘤中可以检测到9p缺失。除此之外，前驱B细胞淋巴瘤、塞扎里综合征(Sézary综合征)、伯基特淋巴瘤中也可以见到9p缺失，缺失的位点主要位于9p21，受累的基因为P16(又称为CDKN2A)和P15(又称为MTS2)。
        (3)P16和P15:P16和P15均为肿瘤抑制基因，它们编码的产物为P16和P15蛋白，都位于细胞核，调节细胞周期。这两种蛋白在正常情况下与Cyclin D竞争性结合CDK4/6,抑
制Cyelin D-CDK4/6复合物的形成，使抑癌蛋白RB保持去磷酸化状态并与转录活化因子E2F结合，使细胞停滞在G1期，从而抑制细胞的增殖。当9p缺失时，P16和P15基因缺失，导致细胞无法正常调控细胞周期，进入恶性增殖状态。
        (4)11q22-q23缺失：21%~59%的套细胞淋巴瘤可以检测到11q22-q23缺失，部分慢性淋巴细胞白血病、T淋巴母细胞性白血病、结外NK/T细胞淋巴瘤也可以检测到11q22-q23缺失。11q22-q23的缺失与ATM基因相关，ATM基因是一个肿瘤抑制基因，在细胞分裂和DNA修复中起着重要作用，当ATM基因缺失时，细胞遗传的稳定性下降，导致细胞的恶性转化，淋巴瘤的形成。
        (5)17p缺失：大约50%的B淋巴母细胞性白血病及21%~45%的套细胞淋巴瘤可以检测到17p缺失，除此之外，部分慢性淋巴细胞履白血病、T淋巴母细胞性白血病、侵袭性NK细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤也会出现17p缺失。
        造成缺失的主要原因为位于17p13.1的TP53基因缺失，TP53基因是一个重要的抑癌基因，在DNA损伤后起到修复的作用。P53蛋白可以上调P21的表达，抑制Cyelin-CDK复合物的磷酸化，使细胞周期阻滞在G1期来修复损伤的DNA,当TPS3基因缺失使DNA损伤的细胞进入S期，导致细胞遗传不稳定，从而演变成为淋巴瘤。

(6)12p缺失：部分前驱B细胞白血病、前驱T细胞白血病、非特殊型外周T细胞淋巴瘤检测出12p13的缺失，受累基因为P27基因，P27基因是一个肿瘤抑制基因，其基因产物为P27蛋白、P27蛋白通过抑制Cyclin-CDK复合物的活性来抑制CDK的活性，从而负调节细胞周期、抑制细胞增殖。

        2.染色体扩增
        (1)3号染色体扩增：该种扩增在淋巴瘤最为常见，31%~50%的套细胞淋巴瘤患者有3q26扩增，除此之外，在伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、结内边缘区淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤也可以见到3号染色体的扩增。在3q区域有BCL6基因，BCL6基因与抑制分化、促进细胞增殖、抑制凋亡作用相关。
        (2)7号染色体扩增：16%~34%的套细胞淋巴瘤有7p21扩增，在部分黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、结内边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非特殊型外周T细胞淋巴瘤也可以检测到7p21扩增。
        进一步研究发现在7p21扩增导致CDK6的表达升高，CDK6是重要的细胞周期调控蛋白，在正常情况下与CDK4及Cyclin D1结合形成复合物，使得Rb基因磷酸化，启动DNA的形成，促进细胞的增殖。CDK6的表达升高加剧这一过程，使得细胞恶性增殖。
        (3)8号染色体扩增：70%~80%的前驱T细胞白血病具有8号染色体扩增，16%~36%的套细胞淋巴瘤也具有8q24的扩增。其中位于8号染色体的C-MYC基因可以扩增，C-MYC基因为原癌基因，可促进细胞增殖和抑制细胞分化。
        (4)9p24扩增：此种扩增在原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤最为常见，而且在此种扩增中，JAK2、PD-LI、PD-L2基因在疾病的发生发展中起着重要的作用。JAK2主要通过JAK/STAT信号转导通路转导细胞因子介导的信号传递，参与细胞的调节、生存、分化及相应靶基因的转录，促进细胞的增殖。PD-L1、PD-L2是PD-1的配体，PD-1是T细胞表面的免疫抑制分子，与PD-L1相接触后会导致T细胞功能减弱，导致肿瘤发生免疫逃逸。
        (5)18号染色体扩增：大约有67%的原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤（腿型）检测到
18q21.31-q21.33扩增，除此之外，在淋巴浆细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤也可以发现8号染色体的扩增。位于18号染色体的BCL2和MALT1基因扩增可能参与淋巴瘤的发生和发展，它们都属于癌基因。BCL2基因属于抗调亡基因，其表达升高使细胞对各种凋亡信号不敏感。MALT1通过与MAGUK1、BCL1O形成复合物，可以参与NF-kB通路的激活，促进细胞的恶性增殖。当BCL2和MALTI基因同时扩增时可以从促进增殖和抗调亡两方面促进细胞的恶性转变。
        (6)2p15扩增：2p15扩增与原发纵隔大B细胞淋巴瘤有较大关系，与位于2p15区的REL和BCLIIA基因扩增相关，REL基因编码的产物为c-Rel,其是一个转录因子，其氨基端的REL结构域可以与DNA结合、核定位，与IkB结合，进入核内促进细胞的增殖，抗凋亡基因的转录，导致细胞的恶性增殖。
        BCL11A编码C2H2,其同样也为转录因子。在正常的造血功能中，其表达下降。但是当其表达上升时，往往会抑制细胞分化，促进细胞无限增殖。
（李    潇      王    黎）

笔记：
常见的遗传学改变
1，基因突变

a，TP53基因突变；
b，ATM基因突变；
c，NOTCH1基因突变
d，PRDM1基因突变

2，染色体异位

a，IgH-BCL2 与滤泡淋巴瘤；
b，IgH-C-MYC  与伯基特淋巴瘤；
c，IgH-CCND1/BCL1  与套细胞淋巴瘤；
d，IgH-BCL6  与弥漫大B细胞淋巴瘤；
e，NPM-ALK  融合基因与ALCL；
f，API2-MALT1  融合基因与黏膜相关淋巴组织淋巴瘤；
g，BCR-ABL 融合基因与慢性粒细胞性白血病。

3，染色体缺失与扩增

a，染色体缺失
*6q缺失
*9p缺失
*p16和p15
*11q22-q23缺失
*17p缺失
*12p缺失

b，染色体扩增
*3号染色体扩增
*7号染色体扩增
*8号染色体扩增
*9p24扩增
*18号染色体扩增
*2p15扩增

一如初见

很详细了 多谢分享

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