女性，30岁，原发纵膈大B细胞淋巴瘤五疗后病例分析

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代问诊于2022年4月22日 北京301医院 杨清明 门诊
病史

女性，30岁

2021.11怀孕5月余，出现咳嗽咳痰，呈白色薄痰，量多，晨起和用餐后较多，伴咽喉不适感，无发热胸痛消瘦等不适，至当地医院论断为咽喉炎，考虑患者妊娠状态，暂予美敏伪麻口服液10ml止咳，服用后患者诉咳嗽可缓解；2月前出现活动后轻度呼吸费力，休息后可缓解，未诊治；3周前出现晨起后面部浮肿，双眼睑尤甚，可自行消退，伴轻度呼吸费力，无四肢浮肿等不适，未予重视；2周前发现左锁骨上淋巴结肿大，大小约2*2cm，质软，无压痛，无体温升高，呼吸费力较前加重，平躺和吃饭时出现呼吸费力，无发热消瘦咯血等不适。

2021.11.24超声：两侧颈部及锁骨上淋巴结肿大(左侧最大约38*20mm,右侧最大约14*9mm)；左侧胸腔可探及深约62mm的液性暗区，暗区内见飘动的肺叶组织，表距约18mm；右肝内见范围约47×60mm的片状高回声区。查甲状腺素170.74 nmol/L。

2021.12.1行左侧胸腔积液闭式引流术。

2021.12.3胸水流式未见明显异常。胸水细胞学见淋巴细胞为主的炎症细胞，未见肿瘤细胞。

2021.12.4行CT：前上纵膈占位，左侧锁骨上区可疑结节，建议结合增强；右肺中上叶少许间质性改变；左侧少许胸腔积液伴邻近肺组织膨胀不全；心包少许积液。

2021.12.9病理诊断：(淋巴结穿刺)符合弥漫大B细胞淋巴瘤，活化B细胞起源，倾向纵隔大B细胞淋巴瘤累及。

淋巴结二代测序：检出CD58、KMT2D、TNFAIP3、ACTB、CCND3、ITPKB、SOCS1、STAT6、TET2、CARD11、HIST1H1E、HLA-B、IGLL5、KMT2C、LRRN3、SPEN、ZFP36L1基因发生突变，其中一级变异包含：CD58、KMT2D、TNFAIP3(BCL-2、BCL-6、MYC均阴性)。

2021.12.10行PET/CT：前纵隔巨大软组织肿块伴代谢异常活跃(155*104mm,SUVmax13.2)，左侧锁骨上区、上纵隔及右侧心膈角区多发淋巴结肿大伴高代谢(SUVmax11.2)，符合淋巴瘤累及显像；左侧乳腺外上象限高代谢结节(SUVmax4.8)，胰腺尾部高代谢结节(径约13mm,SUVmax6.8)，淋巴瘤累及显像首先考虑；心包及左侧胸腔少量积液，左肺下叶部分膨胀不全,两肺散在炎性灶；左肾微小结石，子宫增大伴胎儿影；两侧骶骼关节炎改变(纵隔血池SUVmax1.9,肝脏血池SUVmax2.6)。诊断为IV期，IPI评分4分；考虑肿瘤负荷较天，肿瘤继续讲展，继续妊娠会危及患者生命，家属决定终止妊娠，故予以MP 40mg*3天以降低肿瘤负荷，淋巴结缩小不明显，转产科终止妊娠后继续治疗。

2021.12.12骨髓细胞学：骨髓增生活跃至减低，粒红比下降，红系增生，血小板较易见，其他未见明显异常。骨髓流式：淋巴细胞CD4/CD8比例倒置，余未见明显异常。骨髓染色体：46,XX[20]。骨髓基因重排：B淋巴瘤、TCR基因重排均阴性。骨髓病理：未见淋巴瘤累及。

2021.12.21予以第1周期R-DA-EPOCH方案(R 600mg d0+VP-16 0.08g d1-4+甲强龙80mg d1-5+西艾克1.4mg d1-4+里葆多40mg d1+CTX 1.2g d5)治疗。

2022.1.12予以第2周期R-DA-EPOCH方案(R 600mg d0+VP-16 0.08 g d1-4+甲强龙80mg d1-5+西艾克1.4mg d1-4+里葆多60 d1+CTX 1.4 d5)治疗。查脑脊液总蛋白517 mg/L，葡萄糖3.3 μmol/L，氯化物127 mmol/L；无色透明，潘氏弱阳性。予腰穿鞘注(MTX 10mg+DXM 5mg+Ara-C 50mg)预防中枢浸润，脑脊液提示蛋白偏高，于1.16再次鞘注(DXM 5mg+Ara-C 50mg)后脑脊液蛋白正常。

2022.2.9、3.2予以第3-4周期R-DA-EPOCH方案治疗，剂量同前，并行腰穿鞘注。

2022.3.22(4疗后)行PET/CT：前纵隔软组织影伴代谢轻增高(71*28mm,SUVmax3.5)，左侧锁骨上区、上纵隔低代谢小淋巴结显示(短径约5-6mm)，原左侧乳腺及胰腺尾部高代谢结节未见显示，考虑淋巴瘤治疗后前纵隔病灶但仍有部分肿瘤活性残留，Deauville评分3-4分；骨代谢弥漫性增高(SUVmax5.2)，提示骨髓增生活跃；两肺散在少许慢性炎性灶；左肾微小结石，子宫偏大但未伴密度或代谢异常显像(纵隔血池SUVmax2.2,肝脏SUVmax3.6)。

2022.3.27予以惠尔血针300μg动员干细胞，并于3.28、3.29行干细胞采集。

2022.4.9予以第5周期R-DA-EPOCH方案治疗，剂量同前，并行腰穿鞘注。

根据患者4疗后的评估结果，请主任做出疗效评价。

疑问

1、目前已完成5次96小时方案治疗，建议一共做几次化疗？之后是否还需要再做PET/CT评估？

3、是否建议行自体移植巩固？移植的必要性如何？患者获益如何？如建议移植，何时衔接比较合适？

4、是否建议放疗？没完全缓解的情况下是否可行放疗？自体移植和放疗的获益哪个比较大？

5、根据二代测序结果，请问此患者预后如何？

答复

1、根据4疗后PET/CT检查结果看，大部分病灶明显缩小，最大病灶缩小在50%以上，治疗是明显有效的，疗效评估为部分缓解。乳腺和胰腺的病灶消失，但是肝脏的病灶情况未做描述，应定期追踪。

2、争取用原方案EOPCH治疗6疗后，复查PET/CT，如果达到完全缓解，或者接近完全缓解，即开始联系做纵膈为主的局部放疗。如果6疗后仍不能达到缓解，可以更改治疗方案，改用GVD方案联合PD-1抗体继续治疗，争取尽快达到完全缓解，然后去做放疗。

3、由于本病的病理学和基因的特征和变化，本病对于化疗不是很敏感，一旦化疗不能控制病情，症状和体征会迅速进展，病情非常凶险，有效治疗方案很少，容易危及生命。采用二线EPOCH方案治疗，大部分病例治疗反应较好来说，但也有部分病例疗效欠佳，一旦病情得不到控制，临床上治疗难度很大。由于本病总体上对于化疗不是很敏感，而自体干细胞移植就是一次大剂量的化疗，所以在能够达到缓解后，尽快开始做以纵膈为主的局部放疗，通过放疗彻底杀灭化疗后残留的肿瘤细胞，才能很好的控制病情，达到长期缓解，进而争取治愈。

    前面已经提到，在化疗达到完全缓解后，此时是开始做放疗的合适时机。而自体干细胞移植，此时暂不考虑。有时候一线治疗不能达到完全缓解，就要尽快更改治疗方案，近年来靶向药和免疫药PD-1的应用，改变了本病的治疗现状，如GVD方案联合PD-1抗体，或者CD30单抗联合苯达莫司汀等，遇到难治性病例，甚至用CD30单抗联合GVD和PD-1；达到缓解后就可以做放疗。做完放疗之后，绝大部分病例的病情就能得到有效控制。

在完成化疗和放疗治疗之后，如果病情持续稳定，可以观察随访；如果有病灶不能稳定，或者出现新发病灶，再考虑自体干细胞移植的治疗。也可以考虑使用PD-1和新的靶向药治疗如CD30单抗，CD79b单抗联合其他化疗药治疗，以获得更好的疗效。

4、  二代测序提示有些基因突变，这些突变的临床意义和在治疗中的作用在逐渐认识，逐渐深入，随着数据的增多，有些突变与发病机理和预后，与选择用药的相关性的认识逐渐明确，先后进入专家共识和临床治疗指南。本例检测中出现的CD58是一种耐药基因；KMT2D是一种采用表观遗传学药治疗有效的基因、TNFAIP3的作用目前不是很明确。

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