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最后登录2015-12-28
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第一部分 临床资料 患者女性，55岁。因“左上腹胀痛1年余，加重1周”于2010年1月4日住入本院血液科。 1年前患者无明显诱因出现左上腹局部轻微胀痛，呈持续性，无向他处放射，曾在当地医院门诊做腹部B超提示"脾稍大，厚约4.2 cm"。近1年来患者自觉左上腹肿物进行性增大，肿胀感逐渐明显，弯腰时加重，平卧位稍减轻，无伴发热、恶心、呕吐，无胸闷、心悸。 4月前复查B超示"脾大，厚约5.9 cm"。血常规WBC 1.79×109／L，RBC 4.28×1012／L，PLT 125×109／L，骨髓检查“细胞形态大致正常，偶见类尼曼-匹克细胞”。 FISH检测BCR-ABL融合基因阴性，肝脏纤维化指标提示“Ⅳ型胶原115．03 μg／L，Ⅲ型胶原126.15 μg／L”，均明显增高，抗核抗体阳性(胞浆+++)，初步诊断为“脾功能亢进，自身免疫性肝病?”。 给予升白细胞药物及对症治疗后无效。 近1周左上腹胀痛较明显，自己可扪及一肿物，有触痛，弯腰时尤明显，有盗汗伴疲乏、体力下降，有胸闷，无胸痛、头晕等，无畏寒、发热、咳痰和消瘦，无皮肤黏膜出血、便血等出血症状，无尿频、尿急、尿痛及小便异常，精神状态尚可。 【 入院后体查】 全身浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，心肺检查无异常，肝、肾区无叩痛，脾肿大Ⅰ线11 cm，Ⅱ线18 cm，Ⅲ线+3 cm，双下肢无浮肿。 【实验室检查】 血常规：WBC1.28×109／L，RBC 3.63×1012／L，PLT 120×109／L； 尿蛋白阴性，未见管型、白细胞、红细胞；大便潜血阴性； 肝功能：ALT 20 u／L，AST 23 u／L，白蛋白42.23 g／L，球蛋白26.37 g／L，LDH 252 u／L； 肿瘤标志物：CEA1.26 ng／ml，AFP 2.52 ng／ml，CA 19-9 10.02 u／ml，免疫球蛋白IgG 11.78 g／L、IgA 1.38 g／L、IgM 0.27 g／L；免疫固定电泳无异常，骨髓活检正常。 B超检查：肝不大，脾大，厚7.3 cm，腹部探查腹腔未见明显肿大淋巴结。
【思考与分析】
1．上述病例特点有哪些? 确诊还需要进行哪些检查？
2．最可能的诊断为何种疾病？ 3．您会如何安排治疗? （欢迎大家各抒己见探讨病例，答案一周后公布！）
第二部分 诊治与讨论 因高度怀疑脾脏恶性病变，在患者的强烈要求下，进行了脾切除术。脾切除术后患者顺利康复，并完成两次利妥昔单抗的治疗，目前患者病情完全缓解。 【脾脏病理(脾切除标本)】 镜下结构 白髓呈结节状增生扩大，可见边界模糊的生发中心(图1)，红髓髓索弥漫中等偏小淋巴细胞浸润。细胞核圆或轻度不规则，深染，核仁不明显。胞浆少到中等，粉染或透明。核分裂不易见。可见少数浆细胞，伴灶变性(图2)。
图1 白髓结节状增生。可见边界模糊生发中心
图2 红髓髓索可见弥漫小淋巴细胞侵润。核分裂像少见
免疫组化 CD 20(+++)，CD 79a(+++)，CD 21(绝大部分可见FDC+)，CD 10及bcl-2(结节中央少数+)，bcl-2(结节-)，ki-67(结节80％+)，CD 23(个别结节FDC+)，CD 3及CD 5(结节周边+)，Cy-clinD 1(-)，CD 34(-)，MPO(可见组织细胞+)。 基因重排检测 IGK可见克隆性重排；IGH及IGL未见克隆性重排(图3)。
图3 IG基因重排检测结果示IGK(+)，IGH(-)，IGL(-)
【病理诊断】 (脾)B细胞非霍奇金淋巴瘤，形态及免疫表型符合脾边缘区B细胞淋巴瘤诊断。 【讨论】 原发于脾脏的非霍奇金淋巴瘤(primary spleen non-Hodgkin′s lymphoma，PMLS)极为罕见，约占非霍奇金淋巴瘤总数的1.1％，而且由于其临床表现不典型，可助于淋巴瘤的实验室诊断证据不多，病理诊断较困难，临床上容易误诊或漏诊。 所有脾脏原发性恶性淋巴瘤均为非霍奇金淋巴瘤(primary non-Hodgkin′s splenic lymphoma，PMLS)且绝大多数为B细胞来源，以脾肿大为主症是脾淋巴瘤的主要特点，但在脾脏肿大病例中，原发脾淋巴瘤发病率并不高。 Long等[2]报道因脾肿大而切除的脾标本中仅3％为恶性淋巴瘤。Falk等[3]报告在500例含恶性淋巴瘤的脾切除标本中仅17例(3.4％)被鉴定为PMLS。继发脾淋巴瘤大多由腹部淋巴结病灶经淋巴管扩散而来，此类患者多伴有腹腔淋巴结肿大。因此，诊断PMLS除确诊为淋巴瘤外，还须证实原发灶为脾脏。影像学、手术、病理检查是诊断的基础。部分患者如有贫血、发热、消瘦、脾脏进行性肿大等应高度重视。 1965年，Gupta提出脾原发性淋巴瘤诊断标准： ①脾肿大伴机械压迫症状； ②辅助检查无其它部位出现受侵犯； ③剖腹探查：肝、肠系膜、脾主动脉旁淋巴结无受累表现； ④脾切除术后至其它部位出现淋巴瘤的时间至少间隔>6个月[4-7]。 1988年Kehoe[5]提出原发脾淋巴瘤亦可有脾局部淋巴结、肝或骨髓累及，但需根据受累部位大小、程度等实际情况推测脾脏为原发灶，即认为原发脾淋巴瘤仍可浸润至其它部位，只是需根据临床及检查确定脾脏为原发灶。 本例患者起病表现为左上腹胀痛，脾进行性肿大，白细胞减少，考虑白细胞减少与脾大有关。后行骨髓穿刺检查发现可疑尼曼-匹克细胞，但患者一直无有关神经系统表现，经脾切除术后，白细胞数恢复正常。脾脏病理切片镜下示脾组织结构白髓结节状增生扩大，生发中心较模糊，红髓髓索弥漫中小淋巴细胞细胞浸润，细胞轻度不规则，核仁不规则，核分裂不易见，形态学表现不典型。免疫组化：CD 20+++，CD 79a+++，CD 21+，提示系B淋巴细胞来源，虽然结节区bcl-2表达阴性，但部分脾边缘区淋巴瘤可呈阴性，最终经过多组织部位免疫球蛋白基因重排检测发现患者IGK可见单克隆性重排，从而证实为脾脏非霍奇金淋巴瘤。脾脏恶性淋巴瘤由于结构特殊和类型复杂，其诊断一直是病理诊断中的难点。部分脾脏淋巴组织增生性病变单纯通过HE和免疫组化很难明确性质，而淋巴造血系统恶性肿瘤具有的单克隆性重排，通过基因重排类型检测如IgH，IgK，L及TCRβ;等对于鉴别诊断脾脏交界性病变及淋巴瘤早期发现有重要价值[8]。
综合考虑该患者起病来左上腹胀痛伴发热，B超示脾进行性肿大而肝不大，全身淋巴结不大。前后两次骨髓穿刺正常骨髓象，其它各项生化肿瘤检测均无异常。病理组织形态学不典型。免疫组化结果提示系B淋巴细胞来源，Ig基因重排检测遂诊断其原发性脾边缘区B细胞淋巴瘤。 原发性脾脏边缘区非霍奇金淋巴瘤(splenic marginalzone lymphoma，SMZL)是近年新认识的特殊类型的低度恶性B细胞淋巴瘤，十分罕见，占所有非霍奇金淋巴瘤的不足1％[1]，脾切除标本更是少之又少。发病年龄大多超过50岁，男女无差异。其临床过程为惰性，主要表现为脾肿大，常伴发自身免疫性血小板减少。治疗上主要取决于患者的临床表现，如果淋巴细胞轻度增多且较稳定，没有脾亢表现，并不需要积极治疗，可随访观察。目前较为肯定的首选治疗手段是脾切除。它不仅可以改善脾亢、腹胀等不适，而且有助于确诊。SMZL对化疗也具有良好反应。其他还有放疗、单克隆抗体(如CD 20单克隆抗体)、干扰素(针对伴HCV感染者)等治疗[6]。 总之，目前对SMZL还没有明确的诊断标准和特异性诊断指标，诊断必须建立在综合病理组织形态学和细胞学、免疫学和Ig基因检测上，当同时出现外周淋巴结和结外浸润时，应排除其他疾病。脾切除有助于明确诊断，亦为有效的治疗手段，其不仅可以缓解血细胞减少症，还有利于延长患者的生存时间。 参考文献 [1] ARMITAGEJO，WEISENBURGER DD．New approach to classifying Non-Hodgkinsˊ lymphomas：clinical features of the major histologic subtypes．Non-hodgkin，lymphoma classification projeet[J]．J ClinOncol．1998,16(8)：2780-2795
[2]LONG JC，A1SENBERG AC．Malignant lymphoma diagnosed at spleneetomy and idiopathic splenomegaly[J]．Cancer，1974，33：1054-1061． [3] FALl S．STUTTE HJ．Primary malignant lymphomas of the spleen: a morphological and immunohistochemical analysis of 17 case[J]．Cancer，1990，66：2612-2619． [4] GUPTA T，COOMBES B，BRASFIELD RD．Primary malignant neoplasms of the spleen．Surg Gynecel Obstet，1965，120：947-948 [5]KEHOE MD，STRAUS MD．Primary lymphoma of the spleen．Cancer，1988,62：1433-1434 [6] 周东，梁寒．王殿昌．15例原发性非霍奇金淋巴瘤的临床病理特征[J]．中国癌症杂志，2000，10(4)：344-346． [7] 王劲，张荷，冯江等．原发性脾淋巴瘤四例临床分析[J]．临床血液学杂志，1999，12(6)：286-288． [8] 朱少君，李艳红，张伟，等．基因重排检测技术诊断脾脏淋巴瘤[J]．第四军医大学学报，2007，28(15)：1411-1414．
作者：广州医学院第二附属医院血液内科 郭锐 叶絮 庞缨 冯莹
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发表于 2015-6-1 12:21:04
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