男性，48岁，血管免疫母性T细胞淋巴瘤五疗后病例分析

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什么是代问诊：帮助办理专家问诊

代问诊于2022年1月25日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

男性，48岁

2021.4患者劳累后出现咽痛、鼻寒，后逐渐出现双侧颈部、肢窝、腹股沟区淋巴结肿大，5.4出现发热，体温最高39℃，伴有畏寒、寒战、头痛、头晕及全身乏力，无咳嗽咳痰，无关节肿痛，无瘀斑瘀点等；

2021.5.10增强CT：纵膈、双侧腋窝、肺门、腹腔、腹膜后、髂外动脉走行区、腹股沟区多发肿大淋巴结，请结合穿刺活检；脾大；脾内低密度影，建议随诊；右肺中叶少许条索影；前列腺钙化灶；肝、胆、胰、双肾未见明显异常。骨髓报告：可见6%异型淋巴细胞。

2021.5.13骨髓细胞学：增生性骨髓象，淋巴细胞占9%，形态比例无殊。

2021.5.17市中心医院病理诊断：(颈部淋巴结)送检淋巴结正常结构尚未消失，成熟淋巴细胞间弥漫分布核大、核仁显著的大细胞，并见核内包涵体，形态学考虑病毒感染可能。入院后于当地医院考虑传染性单核细胞增多症，EB病毒感染，给予头孢类抗感染以及更昔洛韦抗病毒治疗。

2021.5.24医院，查铁蛋白540 ug/L，EBV DNA 2.321E+04 copies/ml，外周血1.47E+6 copies/ml，给予膦甲酸钠氯化钠注射液抗病毒治疗。

2021.6.11自觉肚胀、吃不下饭、干呕，伴消瘦、盗汗，6.20高烧入院检查。查血示：IL-6 69.54 pg/ml，SAA 13.5 mg/L，CRP 30 mg/L，降钙素原0.375 ng/ml，铁蛋白540 μg/L，β2微球蛋白6.64 mg/L，巨细胞病毒抗体IgM弱阳性，抗EBV衣壳抗体IgG阳性，抗EBV核抗体IgG阳性，结核抗原阴性，总蛋白90.1 g/L，球蛋白61.3 g/L，白蛋白28.8 g/L，碱性磷酸酶142 IU/L，GGT 63 IU/L，LDH 526IU/L，(血浆)EB病毒2.32E+4拷贝，EB病毒(外周血)1.47E+6拷贝。6.26可溶性白介素2受体18240 U/mL。

2021.6.22附一病理会诊：(颈部淋巴结)淋巴组织增生性病变，提示反应性可能性，鉴于有T细胞克隆性增生，建议随访和定期复查。基因重排检TCR+, Ig-。

2021.7.4骨髓病理：造血组织增生明显活跃，粒系增生活跃，幼红细胞比例偏低，巨核细胞未见明显减少，局灶区淋巴细胞散在易见，T淋巴细胞比例增高，未见典型的肿瘤性增生。骨髓细胞学：骨髓增生活跃，粒红比值明显增高，红系少见，巨核细胞不少，可见较多异型淋巴细胞及浆细胞，偶见噬血现象。CT：纵膈(1.4*1.0cm)、双侧腋窝(2.3*1.1cm)、肺门多发肿大淋巴结，数目较前减少，体积普遍较前缩小；右侧心膈角区结节影较前明显缩小(1.8*1.0cm)；双肺下叶及右肺中叶少许炎症、索条影，较前减少；两侧胸腔积液吸收，两肺下叶复张；肝脾肿大，其内略低密度灶，较前缩小。超声：肝光点粗强；胆囊息肉(多发)；脾大(厚径5.9cm,长径16.4cm)；腹腔少量积液。

2021.7.1、7.8给予依托泊苷250mg，7.15、7.22给予依托泊苷150mg；6.25-7.20给予甲强龙40mg，7.21-7.23给予甲强龙30mg，同时给予环孢素；7.30给予依托泊苷150mg，同时甲强龙4片，患者未再发热。

2021.8.4骨髓细胞学未见异常细胞。医院骨髓流式：淋巴细胞比例不高，未见明显异常细胞；髓系幼稚细胞比例极低，未见明显异常；粒细胞比例升高，成熟阶段为主，未见明显异常表达。骨髓染色体：46,XY[8]；另见一个核型为46,XY,del(8)(q22)。骨髓基因重排：TCRB、TCRG阳性，IG阴性。脑脊液EB病毒未检出。脑脊液流式：成熟T淋巴细胞为主，未见明显异常细胞。

2021.8.17、8.28予以利妥昔单抗600mg治疗。

2021.8.25医院行PET/CT：鼻咽顶后壁软组织增厚，双侧腭、舌扁桃体肿大，代谢增高(SUVmax9.3)；双侧颈部(短径约1.2cm,SUVmax9.3)、锁骨上区(短径约0.8cm,SUVmax

5.3)、扫及双臂(短径约0.7cm,SUVmax5.8)、腋窝及胸大小肌内侧(短径约1.1cm,SUVmax9.9)、纵隔内及双肺门(短径约1.1cm,SUVmax7.9)、腹膜后腹主动脉旁(短径1.1cm,SUVmax2.0)、双髂血管旁(短径约0.9cm,SUVmax3.5)、腹股沟区(短径约0.8cm,SUVmax3.9)多发大小不等淋巴结，代谢增高；肝脏、脾脏饱满，脾脏代谢稍增高(SUVmax3.0)；以上考虑EB病毒感染相关噬血细胞综合征、淋巴组织增殖性疾病表现；右心膈角淋巴结未见代谢增高，短径约0.9cm，建议动态观察；脊柱、附肢骨、四肢骨近段代谢弥漫性不均匀增高(SUVmax3.4)，请结合骨穿；石侧上颌窦黏膜下囊肿；双侧上颌窦少许炎症；双肺实性及磨玻璃密度小结节，未见代谢增高；右肺中叶、左肺上叶舌段慢性炎症；右侧胸膜不均匀稍增厚；肝脏囊肿可能；脾脏类圆形低密度影，未见局限性代谢增高，考虑良性可能；副脾；前列腺钙化；部分小肠、盲肠末端局部代谢增高(SUVmax5.1)，

2021.9患者关节疼痛，HLA-B27阳性， 骶髂关节CT：双侧骶髂关节退行性变。:右肩关节超声：右肩峰下滑囊炎，右肱二头肌长头腱腱鞘积液。风湿免疫科会诊考虑脊柱关节炎，建议随访观察，关节疼痛对症给予乐松对症治疗。

2021.9.9检测EBV-DNA血浆<5.0E+02，外周血8E+02拷贝/ml；给予美罗华600mg治疗，后复查EBV-DNA 1.1*10^3，选EBV分选B细胞3.7*10^5。

2021.9.17给予R-DEP方案(美罗华600mg d0+立幸40mg d1+依托泊苷130mg d1+甲强龙50mg d1-3后逐渐减量)治疗，后复查EBV-DNA低于检测下限，EBV分选由于送检样本PBMC数量较少，拟于下周期治疗前再次复查。

2021.9.18病理诊断：(右侧腋窝)考虑为以T细胞为主的淋巴组织不典型增生。

2021.9.30医院病理诊断：(鼻咽部)非霍奇金血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。免疫组化：CD20(不规则灶状+)，CD3(多量+)，CD21(不规则FDC网+)，KI-67(25%+)，CD2(多量+)，CD4(多量+)，CD8(少量+)，CD5(多量+)，CD7(多量+)，TIA1(散在+)，粒酶B(散在+)，CD56(-) ,CD30(散在个别+)，PD1(多灶状+)，PAX5(不规则灶状+)，CD10(散在+)，ICOS(多灶状+)，CXCL13(散在较多细胞+)，EBER(散在细胞+,最多12个/HPF)。

2021.10.8骨髓细胞学未见异常细胞。骨髓流式：成熟淋巴细胞比例不高，未见明显异常细胞；B细胞缺失；髓系原始细胞比例不高，未见明显异常表达；粒细胞比例减低，未见明显发育模式异常及异常表达。骨髓染色体：46,XY[20]。骨髓基因重排：IG、TCR均阴性。

2021.10.12予以第1周期R-ECHOP方案(利妥昔单抗600mg d0+依托泊苷100mg d1+环磷酰胺1300mg d1+吡柔比星85mg d1+长春新碱2g d1+地塞米松15mg d1-5)治疗。

2021.11.3予以第2周期R-ECHOP方案治疗，剂量同前，并行腰穿鞘注，测脑脊液压力为120mmH2O，脑脊液常规：无色，潘氏阴性，脑脊液白细胞1*10^6/L，脑脊液生化：总蛋白63. 64 mg/dL，血浆EBV-DNA<5.0E+02，外周血6.2E+02，sCD25 3345 pg/ml。

2021.11.10脑脊液流式：T细胞占有核细胞94%，未见恶性细胞；CD4/CD8比值倒置，未见明显异常细胞。脑脊液EB病毒未检出。

2021.11.24予以第3周期ECHOP方案治疗，剂量同前，并行腰穿鞘注。血浆EBV-DNA未检出，外周血EBV<5.0E+02。sCD25 3620 pg/ml。。脑脊液EB病毒未检出。脑脊液流式：未见明显异常细胞。骨髓基因重排：IG、TCR均阴性；血沉30 mm/h。

2021.11.29陆道培医院骨髓流式：淋巴细胞比例减低，异常表型CD4+T细胞占有核细胞0.01%，比例极低；粒细胞占有核细胞比例明显升高。

2021.12.9(3疗后)医院行PET/CT：鼻咽项后壁软组织增厚(SUVmax7.3)，双侧腭、舌扁桃体肿大(SUVmax8)，代谢增高(高于2倍肝血池)，较前减小、代谢减低；双侧颈部、锁骨上区(1.1*0.8cm,SUVmax2.8)、扫及双臂、腋窝(1.5*0.7cm,SUVmax2.2)及胸大小肌内侧、纵隔内及双肺门(0.9*1.1cm,SUVmax2.8)、腹膜后腹主动脉旁、双侧髂血管旁(1.2*0.6cm,

SUVmax2)及腹股沟区多发大小不等淋巴结，部分代谢增高；其中右颈II区者较前代谢增高(0.9*2.3cm,SUVmax11.3)，余较前减小、代谢减低；肝、脾脏饱满，未见代谢增高；脾脏较前代谢减低；考虑治疗后改变，病变部分缓解，Deauville评分5分；右心膈角淋巴结未见代谢增高，较前减小；富含红骨髓诸骨代谢弥漫不均匀增高，较前代谢增高(SUVmax4.6)，考虑反应性增生；余较前相仿。

2021.12.10予以第4周期DICE方案治疗，出院第三天开始低烧，第五天出现高烧，粒细胞快速减少，挂急诊入院。

2021.12.16医院病理诊断：(右侧颈部淋巴结)非霍奇金血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。

骨髓病理：可见非霍奇金血管免疫母性T细胞淋巴瘤累及骨髓。免疫组化：CD3(灶+)，CD20(-)，CD56(-)，CD163(组织细胞+)，MPO(粒系+)，CD61(巨核系+)，CD71(红系+)，CD34(-)，CD10(-)，BCL6(个别+)，PD1(灶+)，CXCL13(灶+)，粒酶B(-)，ICOS(灶+)；网织纤维(-)，EBER(-)。

2021.12.17骨髓流式：成熟淋巴细胞比例减低，未见明显异常细胞；髓系原始细胞比例不高，未见明显异常表达；粒细胞比例正常，未见明显异常表达及发育模式异常。脑脊液EB病毒未检出。脑脊液流式：成熟淋巴细胞占有核细胞52.24%(35个细胞)，T细胞占淋巴细胞91%，CD4/CD8=0.58，未见明显异常细胞；未见明显B细胞和NK细胞。

2022.1.5医院病理诊断：(皮肤)非霍奇金血管兔疫母细胞性T细胞淋巴瘤累及皮肤。免疫组化：CD3(散在+)，CD20(-)，CD21(-)，Ki67(指数约20%)，CD10(-)，Bcl6(少量细胞+)，PD-1重复(+)，CXCL13(少量细胞+)，CD4(散在+)，CD8(散在+)，CD30(-)，ICOS(部分+)，EBER(-)。

2022.1.14予以第5周期Gemox方案(吉西他滨1.2g+奥沙利铂200mg)治疗，查血示：白细胞2.88*10^9/L，红细胞2.93*10^12/L，血红蛋白89 g/L，血小板104*10^9/L，总胆红素26.32 umol/L，乳酸脱氢酶309 U/L。

2021.6确诊为嗜血细胞综合征，目前已缓解；前面三个疗E-CHOP，基本在出院后第四天就会白细胞偏低2.0左右，需要打短效升白针，一次两只，基本要打4天可以恢复正常。

疑问

1、根据患者的病理诊断和二代测序结果，是否可确定为血管免疫母性T细胞淋巴瘤？还需要补做哪些检查？

2、根据3疗后的评估结果，请主任做出疗效评价；EB病毒全血反复复阳，有哪些对应措施？

3、目前更换后的方案是否合适？建议何时再做PET/CT和骨穿以评估？如未达到完全缓解，还有哪些方案或靶向药物可以用？

4、如达到缓解，是否建议做自体干细胞移植或异基因移植？患者获益如何？

5、CART治疗现在是否可考虑？有哪些风险？

6、此患者预后如何？

答复

1、根据患者的临床起病特点，临床表现病理及二代测序均高度倾向血管免疫母-T，但本病在病理，二代测序基因突变特点及有一定程度重合，目前并无特征性鉴别指标，如患者对诊断仍有疑虑，可请高子芬或其他病理大夫会诊，以进一步协助诊断。

2、AITL极易合并感染，影响疗效判断，3疗后PET/CT评分5分，部分淋巴结代谢增高，但淋巴结未见明显增大，无骨髓受累证据，评效应在SD→PD，疾病基本稳定。

3、EB病毒血清不控制，疾病难以控制，目前没有好的方案清除EB病毒。VP-16可凊除EBV，另可测EB病毒是累及B还是T细胞，如有B细胞受累，美罗华可清除B-EBV，另外。EBV-CTL可一定程度清除EBV，少数医生实验性用PD-1治疗，EBV相关淋巴瘤，但尚未见大样本报道，尚无定论。

4、5疗后，6疗前复查PET，如有效，可继续第5疗方案，如无效或与3疗后结果近似，可加用西达本胺或地西他滨，患者CD4+细胞比例较低，易感染，必要时，靶向药+节拍方案，

5、如患者EBV血症能控制，CR后可考虑自体移植，如血症无法控制，自体或异体移植后也易复发，建议靶向药+节拍方案较长期维持。

6、CD4或CD5,CD7，CART治疗T细胞淋巴瘤技术尚不成熟，AITL CART治疗后可稳定一段时间，一些病人扔有复发，目前不建议积极CART治疗，如现有技术控制不好，疾病不稳定时可考虑。

7、AITL属较难治愈的一组疾病，尤其伴ENV血症控制不佳时。

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