盘点2021｜朱军教授：2021年淋巴瘤治疗进展盘点

孔雀河

【摘要】  2021年淋巴瘤的治疗新药新方法层出不穷，治疗策略也不断推陈出新。以CD3×CD20为代表的双抗类药物治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的总有效率超过60%。以Polatuzumab vedotin和Loncastuximab tesirine为代表的抗体药物耦联物的总有效率也可达到40%左右。免疫检查点抑制剂在复发/难治性霍奇金淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤治疗方面也取得了不错的疗效。以维奈克拉和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂为代表的小分子药物也改写了套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗策略。CAR-T细胞治疗的出现使得自体造血干细胞移植的地位受到了挑战。

【关键词】  淋巴瘤；免疫治疗；靶向治疗；细胞治疗


淋巴瘤正逐渐成为影响人类健康的重要恶性肿瘤之一，虽然霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）的疾病负担在下降，但是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的疾病负担却在逐渐上升。GLOBOCAN研究[1]显示2020年全球霍奇金淋巴瘤的新发病例和死亡病例分别为83 087例和23 376例，非霍奇金淋巴瘤分别为544 352例和259 793例；我国霍奇金淋巴瘤的新发病例和死亡病例分别为6829例和2807例，非霍奇金淋巴瘤分别为92 834例和54 351例。随着淋巴瘤规范化治疗的推广，淋巴瘤患者的生存获得了很大的改善，我国一些大的医学中心的淋巴瘤患者的5年总生存率已经达到了65%[2]，接近欧美发达国家的水平。

近些年，单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物耦联物（antibody-drug conjugate，ADC）、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）细胞治疗、免疫检查点抑制剂、细胞通路抑制剂等药物的应用为淋巴瘤的治疗打开了新局面。本文旨在对2021年淋巴瘤诊断和治疗领域的热点问题进行梳理与总结。

01

新药新方案

（1）R-CHOP方案基础上的改进

R-CHOP方案治疗存在高危因素的侵袭性淋巴瘤患者的疗效仍然较差，尽管R-CHOP+X在PHOENIX研究[3]和ROBUST[4]研究中均以阴性结果而告终，但是如何突破R-CHOP方案治疗的瓶颈一直是研究的热点。

First-MIND研究[5]评价了R-CHOP方案基础上联合CD19单抗Tafasitamab和来那度胺的安全性和有效性，共纳入83例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，结果发现R-CHOP+Tafasitamab组和R-CHOP+Tafasitama+来那度胺组患者3级以上中性粒细胞减少的发生率分别为54.5%和66.7%，3级以上血小板减少的发生率分别为12.1%和30.3%，严重治疗相关不良事件的发生率分别为42.4%和51.5%，ORR分别为89.7%和93.5%。

POLARIX研究[6]纳入879例初治IPI评分为2～5分的DLBCL患者，随机给予Polatuzumab Vedotin联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松（Pola-R-CHP）和标准R-CHOP方案治疗，结果显示Pola-R-CHP组和R-CHOP组患者的2年无进展生存（progression-free survival，PFS）率分别为76.7%和70.2%（HR=0.73，P＜0.02），治疗结束时两组完全缓解（complete response，CR）率分别为78.0%和74.0%，两组患者总生存（overall survival，OS）比较差异无统计学意义（HR=0.94，P=0.75），两组周围神经病变发生率和严重程度相似（任何级别，52.9%∶53.9%；3～4级，1.6%∶1.1%）。

（2）双特异性抗体

双抗类药物既可识别B细胞淋巴瘤的抗原，也可结合T细胞，从而破坏肿瘤细胞，以获得更好的治疗效果。

EPCORE NHL-1研究[7]探索了采用Epcoritamab（一种CD20×CD3双特异性抗体）治疗68例复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，其中46例为DLBCL，中位随访14.1个月，最常见的不良事件是发热、细胞因子释放综合征（均为1～2级）；ORR为68%，CR率为46%。

GO40554研究[8]探索了Mosunetuzumab（一种CD20×CD3双特异性抗体）治疗老年体弱不适合R-CHOP方案标准治疗的初治DLBCL患者的安全性和疗效，共纳入48例ECOG评分≤2分的患者，大多数患者年龄≥80岁，其中8例纳入13.5 mg安全性队列，7例纳入30 mg安全性队列，33例纳入30 mg扩展队列。Mosunetuzumab中位治疗7个周期（范围0～16个周期），72.9%的患者出现≥1次治疗相关不良事件，最常见的是细胞因子释放综合征（29.2%）、疲劳（18.8%）和腹痛（14.6%）；可评估疗效的患者中的ORR为61.5%，CR率为43.6%，17例CR患者中有8例随访时间≥12个月并维持CR。

（3）ADC药物

ECHOLON-2研究[9]提示在长期随访中，维布妥昔单抗（ADC药物）使得外周T细胞淋巴瘤的5年PFS率从43%提高至51.4%。目前针对B细胞淋巴瘤的ADC药物也显示出了较好的疗效和可控的安全性。

一项Ⅰb/Ⅱ期研究[10]评价了Polatuzumab Vedotin联合利妥昔单抗和来那度胺治疗复发/难治性DLBCL的疗效和安全性，共纳入57例患者，中位年龄71岁，结果75%的患者发生了3级以上不良事件，最常见的是中性粒细胞减少（58%）、血小板减少（14%）和感染（14%）；18%的患者发生了周围神经病变，均为1～2级；导致治疗停止、延迟/中断或药物减量的不良事件发生率分别为11%、67%和26%；ORR为35%，其中CR率为29%，中位PFS时间为6.3个月，中位OS时间为10.9个月。

LOTIS-2研究[11]采用Loncastuximab tesirine（抗CD19抗体偶联吡咯并苯并二氮杂卓二聚体细胞毒素）治疗145例复发/难治性DLBCL，中位年龄66岁，中位接受过3线既往治疗，结果显示ORR为48.3%，CR率为23.4%，ORR患者的中位缓解持续时间为13.4个月，其中双打击/三打击或转化患者的中位缓解时间均未达到。

（4）免疫检查点抑制剂

随着PD-1/PD-L1抑制剂陆续获批在中国上市，免疫检查点抑制剂不但在复发/难治性霍奇金淋巴瘤的治疗中占有了一席之地，而且也在逐渐尝试用于治疗复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤等类型的淋巴瘤。

AK105-201多中心Ⅱ期研究[12]探讨了派安普利单抗治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤的疗效，共纳入94例患者，中位年龄32岁；结果ORR为89.4%，其中CR率为47.1%，中位PFS未达到，1年PFS率为72.1%；治疗相关不良事件发生率为97.9%，其中最常见的为甲状腺功能减退（31.9%）、上呼吸道感染（25.5%）、发热（24.5%）和谷丙转氨酶升高（23.4%）；3级以上免疫相关不良事件发生率为4.3%，其中IgA肾病、肺炎、皮疹、银屑病各1例，未见4～5级免疫相关不良事件。

一项多中心Ⅱ期研究[13]采用信迪利单抗联合安罗替尼和培门冬酶加放疗的三明治疗法治疗24例局限期NK/T细胞淋巴瘤，其ORR和CR率均为95.8%，其中16例（66.7%）患者在第二周期诱导治疗后达CR，中位PFS和OS均未达到，治疗相关不良事件发生率为84.6%，多数为1～2级，有1例出现3～4级血液学毒性。

（5）小分子靶向药物及表观遗传调控药物

各种小分子药物如维奈克拉、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、表观遗传调控药物等，在单药或者联合用药治疗淋巴瘤方面取得了可喜的成绩。

一项多中心Ⅰ期研究[14]采用维奈克拉联合来那度胺与利妥昔单抗方案治疗28例初治套细胞淋巴瘤（MCL）患者的安全性和有效性，中位治疗时间278 d，结果ORR为96%，CR率为89%，71%获得微小残留病阴性；所有患者均出现治疗相关不良事件，其中93%的患者发生3级以上治疗相关不良事件，最常见的是中性粒细胞减少（68%）和血小板减少（50%）。

CLL14研究[15]纳入432例伴有合并症的初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，按1∶1比例随机给予6个周期的奥妥珠单抗联合12周期维奈克拉（VEN-Obi）或12周期苯丁酸氮治疗，结果VEN-Obi组和Clb-Obi组患者的PFS时间分别为未达到和36.4个月，两组患者4年PFS率分别为74.0%和35.4%。

ELEVATE-RR随机Ⅲ期非劣效性研究[16]对比了阿卡替尼和伊布替尼治疗复发难治CLL患者的疗效和安全性，共纳入533例具有高风险特征（存在17p失和/或11q缺失）的患者，随机给予阿卡替尼和伊布替尼治疗。结果显示，两组患者的中位PFS时间均为38.4个月，中位OS均未达到，心房颤动或心房扑动的发生率分别为9.4%和16.0%，3级以上感染发生率分别为30.8%和30.0%，Richter转化的发生率分别为3.8%和4.9%。

一项多中心真实世界研究[17]纳入548例复发/难治性外周T细胞淋巴瘤，单药治疗组的ORR和CR率分别为58.6%和21.1%，联合治疗组分别为73.2%和25.4%，两组的中位OS时间分别为433 d和463 d。

02

细胞治疗与造血干细胞移植

随着CAR-T细胞治疗的出现，传统的放化疗模式受到了挑战，但是自体造血干细胞移植（ASCT）作为重要的治疗策略，在淋巴瘤治疗中的作用依然举足轻重。

（1）CAR-T与标准治疗的比较

ZUMA-7随机Ⅲ期研究[18]评价了CAR-T与标准治疗在二线复发/难治性DLBCL患者中的疗效，共纳入359例患者，按1∶1的比例将患者随机分配至CAR-T组或标准治疗组，CAR-T组患者在预处理后接受2×106/kg的Axicabtagene Ciloleucel细胞输注，可选的桥接治疗仅限于糖皮质激素；标准治疗组患者接受2～3个周期铂类为基础的挽救方案，获得缓解者进行ASCT。结果显示，CAR-T组94%的患者接受了Axicabtagene Ciloleucel细胞输注，标准治疗组36%的患者接受了ASCT，两组患者中位无事件生存（event-free survival，EFS）时间分别为8.3个月和2个月，2年EFS率分别为41%和16%，ORR分别为83%和50%，CR率分别为65%和32%。

Belinda随机Ⅲ期研究[19]却得出了与ZUMA-7研究不一致的结论。该研究纳入322例复发/难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤，随机给予CAR-T细胞治疗和标准治疗，CAR-T治疗组给予含铂方案的桥接治疗后给予Tisagenlecleucel细胞治疗，标准治疗组给予含铂方案挽救化疗后序贯ASCT，两组中分别有66%和67%为原发难治性疾病；CAR-T治疗组中96%的患者接受了Tisagenlecleucel细胞治疗，标准治疗组中96%的患者接受了2个周期以上的挽救化疗，33%接受了ASCT；结果显示6周评估时两组分别有26%和14%的患者出现疾病进展，中位EFS时间均为3个月，12周ORR分别为46%和43%，CR率均为28%。

（2）造血干细胞移植与化疗的比较

CALGB 51101随机Ⅱ期研究[20]纳入113例原发中枢神经系统淋巴瘤，诱导化疗后随机给予ASCT或阿糖胞苷联合依托泊苷方案的巩固化疗，结果显示两组患者中位PFS时间分别为6年和2.4年（P=0.02），2年PFS率分别为73%和51%，两组患者中位OS均未达到，2年OS率分别为87%和78%。

一项真实世界研究[21]纳入1989—2018年1439例18～64岁外周T细胞淋巴瘤患者，结果发现采用CHOEP和CHOP治疗但是未接受ASCT患者的5年OS率分别为50%和29% ，而接受ASCT的患者5年OS明显改善，分别为77%和89%。

03

诊断

随着对淋巴瘤发生机制和生物学行为的认识不断深入，淋巴瘤的诊断已经步入了精准时代，越来越多的新技术被应用于病理诊断过程中，并进而用于指导治疗。

一项研究勾画了DLBCL相关的免疫图谱，分析淋巴瘤内环境的改变对免疫微环境的影响[22]。该研究对900例患者基因组数据集的转录组进行了基因集变异分析，通过免疫相关基因集的差异表达评分进行定义，最终得到“ABC热”“ABC冷”“GCB热”和“GCB冷”四个不同的免疫簇。结果显示PD-L1基因扩增与“T细胞炎症”肿瘤微环境相关，且富集在“ABC热”簇中。在可进行RNA测序（RNAseq）和FFPE组织可用的90例DLBCL中，多光谱组织成像技术分析显示“热肿瘤”与“冷肿瘤”相比，CD8+T细胞与肿瘤细胞比值显著升高。“ABC热”中CD4+T细胞与肿瘤细胞比值也显著升高。TMEM30A和MYD88的功能缺失突变（LOF）主要发生在“ABC冷”簇中，ATM和FOXO1的LOF突变主要发生在“GCB冷”簇中。SOCS1和B2M的LOF突变主要发生在“GCB热”簇中。

04

预后

除了病理类型和治疗模式，还有多种因素会影响淋巴瘤患者的生存预后，包括基线的疾病特征以及不同的基因突变情况。

国内多中心研究探讨建立结外NK/T细胞淋巴瘤的NRI预后模型[23]。该研究以Nomogram研究中的1383例患者作为建模队列，以2008—2016年非蒽环类化疗或单纯放疗为一线治疗的1582例患者作为验证队列，纳入年龄、Ann Arbor分期、ECOG评分、乳酸脱氢酶和原发肿瘤侵犯5个危险因素，低危、中低危、中高危、高危和很高危组患者的5年OS率分别为85.4%、78.7%、68.4%、52.5%和33.2%。

一项研究通过靶向测序和转录组测序的方法探索了DLBCL患者中PIM1突变的情况，纳入1163例患者，发现PIM1突变频率为28.4%，突变患者具有较差的PFS和OS；PIM1与SETD1B和CD79B的突变共同发生，与SPEN突变互斥；基于差异表达基因构建的风险模型可以更好地对DLBCL的预后进行分层[24]。

为了推动淋巴瘤的规范化诊断和治疗，国家卫生健康委员会能力建设和继续教育中心于2021年4月24日正式启动淋巴瘤专科建设项目，建立淋巴瘤病理、临床和全程管理三个小组。回望2021，淋巴瘤的诊疗依然在规范化治疗的道路上奋力前行；展望2022，淋巴瘤的治疗领域里面依然会有更多的创新和突破，我们期待着临床医生能有更多的强有力的武器，使更多的患者获益。


本文转载自“肿瘤综合治疗电子杂志”（仅供学习使用）

陈花郎

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