杨清明教授：核输出蛋白抑制剂成为弥漫大B治疗新选择

之家小编 · 发表于 2021-12-3 15:38:26

淋巴瘤之家

DLBCL作为一种侵袭性较强的B细胞淋巴瘤，在现有治疗方案（包括干细胞移植）下，仍存在30-40%的难治或复发性病例，许多临床治疗中的难点急需解决。

对于复发/难治性DLBCL来说，目前的研究重点更多集中于新药的探索上，比如免疫治疗和靶向治疗。免疫治疗包括免疫调节剂、PD-1/PD-L1抑制剂和CAR-T细胞治疗等。靶向治疗（Targeted Therapy) 则是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物进入体内后特异性作用于致癌位点，使得肿瘤细胞特异性死亡而不会波及周围正常组织细胞。

塞利尼索（Selinexor）作为全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白(XPO1)抑制剂，是首个经美国FDA批准单药治疗DLBCL的口服小分子靶向药物。

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什么是选择性核输出蛋白(XPO1)抑制剂？

首先我们来了解下核输出蛋白1(XPO1)，它将生物大分子从细胞核单向输出到细胞质，包括：肿瘤抑制蛋白；与elF4E结合的致癌蛋白mRNA等；XPO1在肿瘤患者中过度表达，促使了肿瘤抑癌蛋白的加快输出，导致癌细胞存活和恶化；加快了mRNA的运出，导致肿瘤细胞增殖。和现有药物的机制不同，塞利尼索作为XPO1抑制剂与XPO1结合，激活p53, IkB等抑癌蛋白，降低胞浆C-Myc和BCL-x等致癌蛋白mRNA的水平，激活GR通路，同时为特殊亚型（如双打击、三打击和TP53突变）的DLBCL患者带来新的治疗希望。

在SADAL研究中，塞利尼索单药治疗既往复发难治性DLBCL患者，一周口服两次，ORR为28% (GCB 34%）, CR 为12%。基于此研究，2020年6月22日FDA批准塞利尼索用于治疗既往接受过至少2线的复发难治性DLBCL。NCCN指南也推荐塞利尼索用于DLBCL三线和后续治疗（包括移植和CAR-T治疗后疾病进展的患者）。

研究表明，塞利尼索对神经中枢受累的DLBCL有突出的疗效。国际著名血液学期刊《Haematologica》(血液学)曾经报道，一例中枢神经系统受累的DLBCL患者在服用塞利尼索1个月后，其脑转移病灶缩小超过50%——这表明，塞利尼索为治疗累及中枢的肿瘤提供了可能。另有报道，对于合并中枢侵犯的患者，塞利尼索可透过血脑屏障，透过率约为60%~80%。塞利尼索联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL的临床试验结果也是非常突出：纳入研究的10例患者，ORR率达100%，CR率达90%，取得了非常好的疗效。

此外，塞利尼索联合R-ICE方案治疗R/R 侵袭性B细胞来源的淋巴瘤患者的疗效及安全性研究正在进行中。多种方案的联合用药可以看出塞利尼索能够增强原有的疗效及延缓或减少耐药性。对于BTKi的继发耐药的患者，塞利尼索与BTKi的联合方案或许能解决BTKi目前的临床问题。最重要的是塞利尼索是具有一种全新作用机制的靶向药物，与现有的化疗和靶向药物的机制不重叠，且联合具有协同作用，包括现有的多种化疗和靶向药物。

在安全性上，塞利尼索无黑框警告及显著脏器毒性和累积性毒性，最常见的非血液学不良反应有恶心，呕吐等。最常见的血液学不良反应为血小板减少，这些可通过及时给予支持治疗和剂量调整都能得到良好的控制。

总体来说，塞利尼索在DLBCL中显示出令人鼓舞的疗效和较好的安全性，值得进一步探索和期待的。

专家介绍

杨清明

主任医师，教授

中国人民解放军总医院生物治疗科主任医师

中国研究型医院学会生物治疗专委会常委

中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

全军血液专业委员会委员

中华免疫学会高级会员

担任人民军医杂志、解放军医学杂志审稿专家

国内外杂志发表各种论文40余篇，参编专著3部