NCCN2012第3版

一切都会很好的

通过纳入中枢神经系统预防性治疗的强化多药化疗，很多BL患者可治愈。大约60-90%的儿童和青壮年BL患者经过恰当治疗可获得持久缓解521。但是，与年轻患者相比，老年BL患者的总体生存率较差522。尽管SEER数据库显示老年患者（年龄>40岁）占BL患者的60%（约30%的年龄>60岁），但是在已发表的临床试验中对这些患者的研究严重不足521,522。推荐BL患者在专门治疗这种高侵袭性疾病的医疗中心接受治疗。
成人患者的治疗方案大多由同期儿童患者的治疗方案衍生而成，包括强化多药联合化疗，以及中枢神经系统预防性治疗联合全身和/或鞘内化疗。肿瘤溶解综合征（TLS）在BL患者较为常见，应根据指南和讨论部分中“支持治疗”章节的“肿瘤溶解综合征”所列出的方案进行治疗。
由Magrath等提出的CODOX-M（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、大剂量甲氨喋呤）与IVAC（异环磷酰胺、依托泊苷和大剂量阿糖胞苷）交替的治疗方案非常有效523。除了大剂量全身甲氨喋呤和阿糖胞苷外，两个周期都包括CNS预防性治疗的鞘内化疗（阿糖胞苷或甲氨蝶呤）。在经过4周期CODOX-M/IVAC方案治疗的初治患者[n=55，BL或伯基特样淋巴瘤（BLL）；n=11，DLBCL]的更新结果中，1年无事件生存（EFS）率为85%524。
在一项II期国际研究中，Mead等人评估了改良CODOX-M/IVAC方案对成人BL患者（n=52位可评估）的治疗作用525。低危患者（n=12）接受改良CODOX-M（3周期），高危患者（n=40）接受改良CODOX-M和IVAC（4周期交替）。低危患者2年EFS和OS分别为83%和81%，而高危患者EFS和OS分别为60%和70%525。改良CODOX-M/IVAC方案对高危BL患者（n=42）的治疗作用在后续临床试验中得到确认，该试验报告2年无进展生存率（PFS）和OS率分别为62%和64%526。改良CODOX-M/IVAC方案±交替IVAC在BL或类似伯基特淋巴瘤的老年患者（n=14）527和HIV相关BL患者（n=8）也有疗效，并被很好耐受528。鉴于大多数BL病例是CD20阳性，近期对抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗加入该强化化疗方案进行了研究。一项较小规模的研究在BL或未分类的B细胞淋巴瘤患者（n=15）中，对CODOX-M/IVAC±利妥昔单抗进行了评估，结果显示5年PFS和OS率均为87%529。一项大型回顾性研究中，BL患者（n=80）接受CODOX-M/IVAC±利妥昔单抗，结果显示增加利妥昔单抗的患者中，3年EFS和OS率分别为74%和77%；没有增加利妥昔单抗的患者中，3年EFS和OS率分别为61%和66%530。尽管观察到增加利妥昔单抗后出现结局改善的趋势，但是统计学上的差异并不显著。
在伯基特淋巴瘤/白血病患者（n=26）中，对MD Anderson癌症中心制定的hyper-CVAD方案（超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松，和甲氨喋呤与阿糖胞苷交替，包括鞘内注射甲氨喋呤）进行了评估531。结果显示该方案治疗后，81%的患者取得完全缓解（CR），3年OS率为49%；年龄60的患者的17%）531。利妥昔单抗联合hyper-CVAD方案（R-hyper-CVAD）也已在最近的研究中得到评估。一项II期临床试验在新诊断BL或B ALL（n=31）的患者中，CR达到86%，3年EFS和无病生存率分别为80%和88%532。老年和年轻患者的3年OS率相似（89%vs88%）532。更新的报告显示（中位随访时间为46个月；n=39位非HIV相关的BL、类伯基特或B-ALL），R-hyper-CVAD的4年OS率为75%，年龄＜60岁和年龄＞60岁患者中的OS率分别为70%和72%533。与单纯使用hyper-CVAD方案治疗的患者的历史数据相比较（相应OS率分别为50%、70%和19%），R-hyper-CVAD方案治疗方案的选择 的结局较好。该研究的结果表明，利妥昔单抗联合hyper-CVAD方案可改善BL或B-ALL患者的远期结局，老年患者获益尤为明显。
CALGB9251研究评估了强化多药化疗±中枢神经系统（CNS）预防性脑照射对成人伯基特白血病或伯基特淋巴瘤的疗效534。由于具有严重的神经毒性，92名患者中的首批52名患者入选后修改了治疗方案。接受CNS预防性强化照射（脑照射和12次三联鞘内化疗）的患者队列中3年EFS率为52%，而只接受6次鞘内化疗和脑照射（后者仅高危患者进行）的患者为45%534。后续的CALGB10002研究对在上述CALGB9251方案增加利妥昔单抗和生长因子支持且不进行CNS预防性照射的疗效进行了评估535。在初治BL或类伯基特淋巴瘤/白血病（n=103位可评估）患者中，82%取得CR，7%取得部分缓解（PR）。2年EFS和OS率分别为77%和79%。正如预期那样，低危IPI评分的患者亚组（2年EFS和OS率分别为90%和90%）的生存率优于高危评分患者亚组（分别为55%和55%）535。
最近的一项前瞻性研究在初治BL患者（n=29）中对剂量调整的EPOCH+利妥昔单抗(DA-EPOCH-R)方案进行了评估536。在中位随访时间为57个月时，该方案的EFS和OS率分别为97%和100%。该研究观察到非常好的结局，可能反映出纳入的低危患者多于其他研究，其中约半数患者的LDH水平正常。
荷兰-比利时血液肿瘤协作组(HOVON)的研究表明大剂量加强诱导化疗（强的松、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、米托蒽醌、无大剂量甲氨喋呤或大剂量阿糖胞苷）继以BEAM和自体干细胞移植（ASCT）巩固治疗用于初治成年BL、类伯基特淋巴瘤或B-ALL患者的可行性537。在BL/类伯基特淋巴瘤患者（n=27）中，81%的患者取得CR，11%的患者取得PR；5年EFS和OS率分别为73%和81%537。
特点介于DLBCL和BL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤以及“双重打击”B细胞淋巴瘤患者的治疗没有得到过很好的研究。“双重打击”淋巴瘤患者的预后非常差，联合化疗方案（如CHOP、CODOX-M/IVAC、hyper-CVAD、EPOCH）±利妥昔单抗治疗后，中位OS为4-6个月407,518,519,526。因此，对于这些患者，最好的治疗是参加评估新的靶向药物的临床试验。
对于一线方案治疗后复发的BL患者，后续治疗方案尚未确定。初始治疗获得明显缓解期的患者可以考虑DA-EPOCH-R、IVAC联合利妥昔单抗（R-IVAC）、R-GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂，联合利妥昔单抗）、R-ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷联合利妥昔单抗）以及大剂量阿糖胞苷等方案。但是，应注意的是，这些推荐的确定是基于在少数患者中进行的、非常有限的回顾性研究。例如，R-ICE方案的评估是在一小群复发BL和B-ALL（n=14）儿童患者中进行，结果是患者中的CR为29%，PR为36%538。对于需要二线治疗的复发或难治性患者，最好的选择是参加临床试验，接受研究性治疗。

低危-联合方案
• CALGB10002方案（环磷酰胺、强的松继以含异环磷酰胺或环磷酰胺的治疗数周期；大剂量甲氨喋呤、亚叶酸、长春新碱、地塞米松+阿霉素或依托泊苷或阿糖胞苷；或鞘内三联治疗[甲氨喋呤、阿糖胞苷、氢化可的松]）+利妥昔单抗。
• CODOX-M（标准或改良方案）：（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、鞘内注射甲氨喋呤+阿糖胞苷、继以大剂量全身甲氨喋呤治疗）±利妥昔单抗（3个周期）
• 剂量调整的EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+利妥昔单抗（至少3个周期、获得完全缓解后再进行1个周期）（本方案包括鞘内注射甲氨喋呤）（数据针对无中枢神经系统疾病的病例）
• HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）与大剂量甲氨喋呤+阿糖胞苷交替应用、+利妥昔单抗（本方案包括鞘内注射）
高危-联合方案
• CALGB10002方案（环磷酰胺、强的松继以含异环磷酰胺或环磷酰胺的治疗数周期；大剂量甲氨喋呤、亚叶酸、长春新碱、地塞米松+阿霉素或依托泊苷或阿糖胞苷、或鞘内三联治疗[甲氨喋呤、阿糖胞苷、氢化可的松]、选定病例进行中枢神经系统预防性放疗）+利妥昔单抗。
• CODOX-M（标准或改良方案）（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、鞘内注射甲氨喋呤+阿糖胞苷、继以大剂量全身甲氨喋呤治疗）与IVAC（异环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷及鞘内注射甲氨喋呤）交替应用利妥昔单抗
• 剂量调整的EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+利妥昔单抗（适用于不能耐受高强度治疗的高危患者）（本方案包括鞘内注射甲氨喋呤）（数据针对无中枢神经系统疾病的病例）
• HyperCVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）与大剂量甲氨喋呤+阿糖胞苷交替应用、+利妥昔单抗（本方案包括鞘内注射）
二线治疗方案（对得到明显缓解的选定病例）
没有确定的二线治疗方案可选时、基于有限资料可选用以下方案：
• 剂量调整的EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+利妥昔单抗（至少3个周期、获得完全缓解后再进行1个周期）（本方案包括鞘内注射甲氨喋呤）（数据针对无中枢神经系统疾病的病例）
• RICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）；鞘内注射甲氨蝶呤（若先前未接受过该方案）。
• RIVAC（利妥昔单抗、异环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷）；鞘内注射甲氨喋呤（若先前未接受过该方案）
• RGDP（利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松、顺铂）
• HDAC（大剂量阿糖胞苷）
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