代问诊于2021年3月19日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史 男性，69岁 2型糖尿病，房颤。 2020.7因反复发热、脾大入院检查，7.4附一行PET/CT：骨髓代谢弥漫性不均匀增高(SUVmax9.9)；脾脏外形增大，代谢增高(SUVmax11.5)；左侧基底节梗塞灶；双肺多发微小结节影，无代谢增高；双肺条索影；双侧胸腔积液；左肾囊肿可能性大。 2020.7.20入医院，超声示：双侧甲状腺结节样病灶，拟TI-RADS 3类；双侧甲状旁腺区未见明显异常；双侧颈动脉斑块形成，狭窄率＜50%。行CT示：两下肺条索影，胸腔积液伴肺不张；左下肺气囊肿，两侧胸膜增厚增厚伴粘连；冠脉、主动脉及其分支多发钙化灶；盆腔少量渗出；腹壁水肿；脾脏增大，密度欠均；脾周少许积液；左侧肾上腺增粗；腹腔内渗出。MR示：左侧侧脑室旁腔梗伴胶质增生；老年脑改变。考虑患者脾脏肿大明显，发展迅速，建议切脾病理诊断；会诊后予以加强抗感染(美平或泰能联合万古霉素抗感染,加用丙球)及支持治疗(TPO、白蛋白支持及成分血输注等)，但仍每日发热。病原体NGS未发现明确病原体感染依据，血液科考虑可能为脾脏淋巴瘤所致，建议尽早行脾切除术。 2020.7.27外科会诊建议血小板30*10^9/L以上、血白蛋白35 g/L以上再行手术。输注血小板纠正贫血后，晨血红蛋白81 g/L、血小板计数52*10^9/L，2020.7.31行全麻下全脾切除术，术后心率持续160次/分上下，脱机困难，术后带管转入重症ICU科，心率持续140-180次/分上下波动，吸痰发现吸痰管难以通过气管插管，后出现氧饱下降，最低至78%，更换气管插管，拔除气管插管前端可见管段被咬至扁平，后氧饱可恢复至100%。胸部检查示：两肺纹理增多稍粗模糊；心影饱满，主动脉迂曲钙化。 2020.8.4转出ICU，予以吸氧、心电监测、控制心率、美平+万古抗感染、思美泰+天晴甘美+阿托莫兰保肝、克赛抗凝等，后因发热加用静丙增强免疫力、甲强龙抗炎等，反复高热不退，查血示肝功能指标升高，铁蛋白、甘油三酯升高，Fg下降，考虑嗜血细胞综合征。 2020.8.8予以化疗(CTX 1500mg d1+VCR 2mg d1+VP16 100mg d1-3+DX 20mg qd)，并在原有抗感染、保肝治疗、白蛋白输注支持基础上加用G-CSF及TPO等升细胞、补充Fg、科赛斯抗真菌治疗、成分血输注支持治疗等；8.12加用美罗华750mg治疗。8.15粒缺导致肺部感染，完善检查后予以舒普深+替加环素+伏立康唑抗感染，体温下降，咳嗽咳痰明显减少。 2020.8.11医院病理诊断：(脾脏)符合弥漫性大B细胞淋巴瘤，考虑为非生发中心亚型。免疫组化：CD20(+)，CD790(部分+)，CD22(小部分弱+)，CD19(+)，CD38(+/-)，Bcl6(约20%弱+)，MUM-1(-)，CD10(-)，C-myc(约10%+)，Bcl-2(约50%+)，Ki67(约60%+)，CD3(-)，CD5(-)，CD30((-)，CD138(-)，CyclinD1(-)，CD8(-)，Kappa(-)，Lambda(-)，CD21(-)，CD23(-)，CD4(-)，CD56(-)，TIA-1(-)，GranzymeB(-)，MPO(粒细胞+)，CD235a(红细胞+)，CD42b(-)，PD-1(背景淋巴细胞约10%+)，PD-L1[22C3](TPS约80%)，，EBER(极个别细胞+)。FISH：IGH/BCL2、C-MYC阴性，BCL6阳性。 2020.8.25痰培养提示肺部感染(真菌及阴沟杆菌)，CT示：两肺多发结节影，较前新发，拟抗感染性病变；两下肺条索影，胸腔积液伴肺不张，较前进展；左下肺气囊肿，两侧胸膜增厚伴粘连；贫血改变；冠脉、主动脉及其分支多发钙化灶。建议继续抗生素抗感染治疗及丙球+白蛋白支持治疗，停用DX，加用富露施+庆大霉素雾化治疗；复查胸部CT：肺内多发感染结节、胸腔积液，血行感染可能性较大，建议行胸水检查。8.26如厕时用力解便后腹部正中手术切口崩裂，肠段外露，告知家属病情危重，外科建议立即行剖腹探查，术后转ICU观察治疗。转入后予加强抗感染，情况逐渐稳定。 2020.9.4行CT：脾脏切除术后，腹腔内积液、少量积气，引流中，较前明显减少；左肾下极低密度，两侧肾周桥隔增厚；左侧肾上腺增粗；腹主动脉壁部分钙化；骨盆各骨骨质密度稍高。 2020.9.14予以BR+VP16方案治疗，但仍伴有发热。痰培养NGS示光滑念珠菌感染，血培养NGS示巨细胞病毒感染。头颅CT：脑干、双侧基底节区、半卵圆中心腔梗灶，双侧苍白球钙化，老年脑改变，脑萎缩；筛窦炎。超声：双侧小腿肌间静脉血栓形成。 2020.10.9超声示：前列腺内钙化灶；双侧下肢动脉斑块形成；双侧小腿肌间静脉血栓形成；胆囊壁胆固醇结晶；脾切除术后；肝部分显示。 2020.10.12予以R-CHOPE方案(美罗华726mg d0+CTX 1440mg d1+多美素40mg d1+VCR 2mg d1+VP16 200mg d1-3+甲强龙120mg d1-5)治疗。 2020.11.6予以R-CHOPE方案治疗，剂量同前。 2020.11.29心电图：房颤；完全性右束支传导阻滞。心脏超声：左房增大伴轻度二尖瓣关闭不全；右房增大伴轻度三尖瓣关闭不全；主动脉瓣退行性变伴轻微关闭不全。 2020.11.30超声示：肝肿大；脾切除术后；余未见异常。 2020.12.4予以R-CHOPE方案(美罗华718mg d0+多美素40mg d1+CTX 1440mg d1+长春地辛4mg d1+依托泊苷0.2g d1-3+甲强龙120mg d1-5)治疗。 2020.12.23予以R-CHOPE方案治疗，剂量同前，因痰液NGS见白色念珠菌痰培养见肺炎克雷伯杆菌，予以科塞斯抗真菌和舒普深抗细菌治疗，一周后改口服伏立康唑口服治疗。 2020.12.1医院行PET/CT：脾淋巴瘤术后；肺多发高代谢斑片结节灶(大者直径约0.7cm, SUVmax4.2)，首先考虑感染性病变，淋巴瘤浸润待排；双侧基底节区钙化；左侧基底节区外侧顶叶局部梗塞灶；左肾上腺结节样增粗，代谢稍增高(直径1.0cm,SUVmax3.4)；左肾下极小囊肿；回盲部高代谢灶(SUVmax7.8)，乙状结肠代谢弥漫性增高(SUVmax5.3)，考虑炎性病变；左下腹引流置管中；中轴骨及四肢骨近段骨髓代谢弥漫性增高(SUVmax4.9)，首先考虑化疗后骨髓反应性增生；脊柱退行性变。 2021.1.18抗凝血流式免疫分型：CD19+细胞约占0.07%，FS大，该群细胞CD5-CD10-CD20-CD22+CD38+CD79B+，免疫球蛋白轻链Lambda限制性弱表达，请结合临床。 2021.1.23予以R-CHOPE方案治疗，剂量同前。 2021.2.8行PET/CT：脾脏切除术后；中轴骨骨髓弥漫性代谢增高(SUVmax4.8~5.4 )，考虑化疗后改变；双肺散在多发斑片、结节影，代谢不高，较前相仿；双侧少量胸腔积液；左侧基底节区低密度灶，代谢减低(直径约0.7cm)，腔梗可能；双侧基底节区点状钙化；左侧上颌窦粘膜稍增厚，代谢不高，考虑副鼻窦炎；左侧肾上腺结合部结节，代谢轻度增高(直径约0.9cm,SUVmax2.0)，考虑腺瘤可能，建议内分泌科随访；脊柱多节段骨质增生。 2021.2.10骨髓细胞学：考虑淋巴瘤细胞骨髓浸润；继发性MDS之骨髓象。骨髓增生明显活跃，粒红比偏低；粒系增生活跃，部分中晚幼粒细胞伴巨幼样变，可见双核粒细胞；AKP积分206分/100N.C.；红系增生活跃，中晚幼红星巨幼样变，易见核出芽，花瓣核，双核红细胞；外铁(++++)；内铁(-)43%，(+)22%，(++)20%，(+++)5%，(++++)4%；环铁6%；巨系增生活跃，以颗粒巨为主，血小板散在可见；可见异常细胞占6.5%，此类细胞胞浆蓝色，可见空泡，染色质细致疏松，核仁清晰；POX星阴性反应；噬血组织细胞少见；外周血片中可见幼红，幼粒细胞。骨髓流式：可见约3.06%异常成熟B淋巴细胞，免疫表型特征为CD5-CD20-CD79BdimCD22+CD10-CD19+CD45st，λ轻链限制性表达(dim)。遂予以激素+VP16治疗。 2021.3.15查血示：血红蛋白93 g/L，血小板40*10^9/L，CRP 21.1 mg/L，纤维蛋白降解产物8.9 mg/L，D-二聚体2.15 mg/L，葡萄糖10.4 mmol/L，碱性磷酸酶148 IU/L，γ-谷氨酰基转移酶256 IU/L，肌酐52 μmol/L，氨基末端B型利钠肽前体422.9 pg/mL。最近一个月的体温平均36~37℃。 目前医院这边不能入组CAR-T，目前在等血象恢复后建议我们去同济做CAR-T， 3.17查血示：血小板57*10^9/L，血红蛋白89 g/L，白细胞7.7*10^9/L。 现在伊布替尼每天4粒，已吃半个多月，无明显不适。
疑问 1、根据患者病情情况，请主任做出疗效评价，有哪些不良预后。 2、患者体质弱，基础疾病多，目前是否可行CAR-T？建议做单靶点还是双靶点？ 3、如果不做CART，有无其他口服靶向药可以进行维持治疗？请主任出具下一步具体的治疗方案。
答复 1、根据瑞金医院的病理，除BCL-2(50%)，BCL-6易位阳性外，无双表达，双打击等不良预后因素，必要时可请李小秋教授会诊（重染病理）看有无变化。 2、化疗BR×1,R-CHOPE×5，骨髓6.5%的异常细胞6.5%。流式异常B细胞3.06%，虽无骨髓IGH重排结果，形态和流式结果提示骨髓未完全缓解，说明对化疗不够铭感，为不良预后。 3、建议CART治疗前，抗菌素和抗真菌治疗预防应用，特别是肺部感染预防性用药，CART单靶点或双靶点均可，单靶点治疗后可用第二靶点做序贯。 4、单纯靶向药治疗，何时停药尚不清楚，后期是否耐药亦不清楚，一般CART治疗后如MRD未达阴性，也会用靶向药维持，目前伊布替尼治疗，2个月后复查骨髓，效果不满意可加来那度胺或维奈托克联用。
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发表于 2021-6-15 16:35:14
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