女性，51岁，弥漫大B细胞淋巴瘤CART失败后病例分析

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代问诊于2021年2月6日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

女性，51岁

2020.5无意间发现右侧腹股沟淋巴结肿大，无疼痛，无发热、体重减轻，时有盗汗。淋巴结肿大迅速增大，至当地医院就诊，于五四一总医院行右侧腹股沟淋巴结活检术，术后病理检查：考虑恶性肿瘤。遂至瑞金医院就诊。

2020.6.24医院病理会诊：(右腹股沟)弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型，瘤细胞呈双表达C-myc、Bcl-2。免疫组化：CD20(+)，CD79a(+)，CD10(-)，CD38(小部分+)，CD19(部分+)，Bcl-2(约90%+)，Bcl-6(+)，ALK(-)，CD3(-)，CD5(-)，CD30(-)，MUM-1(+)，c-myc(最高70%+)，Ki67(最高80%+)，CD21(-)，EMA(-)，EBER(-)。FISH：8q24 C-MYC分离探针检测为阴性。IV期，IPI评分3分。

2020.7.7医院行PET/CT：左侧腮腺区、双颈部、锁骨区(最大者2.0*1.3cm,SUVmax24.8)，纵隔、双侧腋窝、胸骨右旁、双侧肋膈角区(最大者4*3cm,SUVmax27.1)，腹膜后、系膜区、双侧髂血管旁、双侧盆壁区、双侧腹股沟区(最大约4.9*3.5cm,SUVmax28.4)多发高代谢淋巴结，双肩部、右侧臀肌间、右上臂及双大腿肌间隙多发结节伴异常高代谢(最大约1.7*1.5cm,SUVmax22.7)，考虑淋巴瘤浸润；鼻咽部左侧壁软组织增厚伴代谢异常增高(SUVmax17.6)，双侧胸膜多处增厚代谢增高(SUVmax18.6)，升结肠及腹部部分小肠肠壁增厚伴代谢增高(SUVmax12.1)，均考虑淋巴瘤浸润所致；右肺下叶纤维灶；肝右叶钙化灶；子宫形态欠规整，未见异常高代谢灶，考虑子宫肌瘤可能，建议超声随访；脊柱退变。

2020.7.13骨髓穿刺：骨髓涂片未见异常，骨髓流式提示可见0.86%异常成熟B细胞，免疫表型为CD5-CD20+CD79BdimCD22dimCD10-CD19+CD45st，λ轻链限制性表达。

2020.7.14胸片示：两肺纹理略多模糊，主动脉迂曲，左侧第6、7肋扭曲。超声示：腹膜后淋巴结肿大(大小约49*19mm)，肝内异常强回声，考虑局灶性钙化，胆囊胰体脾肾未见明显异常；左侧锁骨上(大小约10.6*6.2mm)、双侧腋窝(右侧较大约34.9*19.5mm,左侧较大约37.7*26.9mm)、双侧腹股沟(右侧较大约30.8*19.1mm,左侧较大约12.4*6.1mm)淋巴结肿大。

2020.7.14予以第1周期R-CHOP方案(美罗华600mg d0+环磷酰胺1155mg d1+多美素50mg d1+长春新碱2mg d1+泼尼松50mg d1-5)治疗。7.15予以腰穿鞘注，脑脊液流式阴性。

2020.8.5因检出合并TP53突变，予以第2周期DR-CHOP方案(地西他滨16mg d1-5+美罗华600mg d6+环磷酰胺1155mg d7+多美素50mg d7+长春新碱2mg d7+泼尼松100mg d7-11)治疗。

2020.8.31予以第3周期DR-CHOP方案治疗，剂量同前。

2020.9.21医院行PET/CT：鼻咽部左侧壁及鼻咽顶后壁增厚伴代谢增高(SUVmxa15.8)，双侧颌下、双侧颈部、双侧锁骨上(较大约1.3*2.0cm,SUVmax14.9)，纵隔、双侧腋窝、右侧内乳区(最大约1.9*2.7cm,SUVmax19.8)，肠系膜间隙、腹膜后、双侧髂血管旁、右侧腹股沟(最大约2.6*3.9cm,SUVmax21.1)，右上臂肌间隙及左侧腘窝(直径约0.9cm,SUVmax38)等处多发高代谢肿大淋巴结，均考虑淋巴瘤浸润所致，Deauville评分为5分；右肺下叶少许纤维灶；肝内钙化灶；降结肠、乙状结肠及直肠肠道代谢弥漫性增高(SUVmax11.0)，考虑炎性病变，建议随访；脊柱退行性变。

2020.9.26予以第4周期DR-CHOP方案治疗，剂量同前。

2020.10.20行PET/CT：CAR-T治疗前评估，以下病灶考虑淋巴瘤浸润：鼻咽顶后壁及左侧壁代谢增高(SUVmax11.2)；双侧颌下、颈部、左侧锁骨区、右侧腋窝、纵隔、右侧内乳区、下腔静脉旁、肠系膜、双侧髂血管走行区(较大者短径约1.8cm,SUVmax23.9)，右侧腹股沟、右侧上臂肌间隙内(SUVmax2.1)、左侧腘窝内(SUVmax4.0)多发高代谢淋巴结，部分形态肿大，较前病灶数量减少，Deauville评分5分；胰体下方系膜区结节状高代谢灶(SUVmax5.2)，考虑高代谢淋巴结可能；双肺弥漫性斑片条索灶，局部实变，代谢增高，考虑继发性感染性病变；肝内钙化灶；间位结肠；直肠代谢增高，考虑炎性病变可能。

2020.10.22行自体外周血单个核细胞采集，总体积251ml。10.24行CT示肺部间质性炎症，先后予以美罗培南、利奈唑胺、可乐必妥、头孢克圬治疗。

2020.11.4予以FC方案(氟达拉滨40mg d1-3+安道生400mg d1-3)治疗,11-19回输CAR-T细胞，回输后D7出现发热，体温波动于38.5℃左右，同时结合细胞因子、铁蛋白、CRP水平升高，考虑CRS1级反应，散利痛对症治疗后体温下降，12.7体温基本正常。

2020.12.16行PET-CT：鼻咽部壁增厚，代谢异常增高(SUVmax22.4)，符合淋巴瘤浸润；双侧颌下及颈部(SUVmax22.0)、双腋下及左锁骨上(SUVmax17.6)、纵隔7区(SUVmax16.2)、右侧胸壁后方及T11椎体左旁(SUVmax18.7)、腹腔内及腹膜后(SUVmax18.2)、盆腔内及右侧腹股沟(SUVmax19.1)多发淋巴结肿大融合，代谢异常增高，符合淋巴瘤浸润；原肺部及胰腺病灶已消失；右侧腹股沟区淋巴结代谢较前减低；双侧颌下、颈部淋巴结代谢消失；子宫形态欠规整，未见异常高代谢灶；子宫前壁肌瘤可能，建议超声随访。

2020.12.22予以PD-1单抗(替雷利珠单抗200mg)治疗。于12.29起拟行放疗，右腹股沟病灶36Gy/18Fx，颈部病灶36Gy/18Fx。

2021.1.12予以PD-1单抗(替雷利珠单抗200mg)治疗。

2021.1.13医院基因检测(组织版)：检测到具有明确临床意义的突变：MYD88、TP53、CD79B、PRDM1；检测到临床意义尚不明确的突变：IRF4、EBF1、PCLO、HIST1H1C、EP300、CARD11、IGLL5。

2021.1.22医院病理诊断：(淋巴结穿刺)弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型。免疫组化：CD20(+)，CD79a(+)，CD19(少量弱+)，CD22(+)，MUM-1(+)，Bcl-6(+)，Bcl-2(约100%+)，C-MYC(约50%+)，P53(约100%+，染色强)，CD37(+)，CD30(约2%+)，CD38(少量+)，CD21(少量弱+)，PD-1(+)，Ki67(约80%+)，CyclinD1(-)，CD3(-)，CD5(-)，CD10(-)，CD23(-)，EEBER(-)，PD-L1{122C3)TPS≈20%)。FISH：t(14;18)(q32;q21)IGH/BCL2融合探针检为阴性，3q27 BCL6分离探针检测为阴性，8q24 C-MYC分离探针检测为阴性，17p13 TP53探针缺失检测为阳性，6p25 IRF4分离探针检测为阴性。

2021.1.28行PET/CT：新发病灶：右侧腮腺区肿物(0.9*0.7cm,SUVmax21.6)，部分左侧腋窝和腹腔淋巴结，左上腹部空肠和盆腔回肠；代谢较前增加：鼻咽部粘膜(SUVmax24.2)，左侧腮腺区肿物(1.4*1.3cm,SUVmax20.1)，双侧腋下及左侧锁骨区(1.7-6.7cm,SUVmax23.9)、右侧肩胛上区(4cm,SUVmax20.2)、纵隔7区(2.1cm,SUVmax22.1)、右侧内乳区(1.2cm,

SUVmax17.6)、T1椎体左侧(0.8cm,SUVmax21.6)、腹腔及腹膜后(0.9-4.6cm,SUVmax21.2)、盆腔内淋巴结(4.1-4.5cm,SUVmax20.6)；代谢较前减低：右侧腹股沟区淋巴结(1.3-2.3cm,

SUVmax4.5)；代谢消失：双侧颌下、颈部淋巴结；子宫形态欠规整，未见异常高代谢灶；子宫前壁肌瘤可能，建议超声随访。

2021.2.3予以第3周期PD-1单抗治疗，剂量同前。

疑问

1、根据患者目前的治疗效果，请主任出具下一步的治疗建议，还有哪些靶向药物可以选择？

2、CD19 CART效果不太好，可能跟CD19弱表达有关，主治建议再行CD22单靶点的CART，请问主任是否可行？

3、通过PD-1及放疗，发现放疗部位的效果不错，但持续有新发病灶，请问主任如果再行放疗其他病灶部位联用PD-1的话获益有多大？

答复

1、患者DLBCL，NOn-GCB,Ⅳ期，基因MCD亚型伴P53突变，BCL-2(100%),ki67（80%），全身多发结外病变均为预后不良因素。

2、目前一线化疗及CART治疗失败。可以考虑，靶向药+化疗减瘤→APBSCT+序贯CART。

3、如BTKi+维奈托克+二线化疗方案或IR₂+二线化疗等。

4、建议测CD19,CD20,CD22,BCMA百分比，选高者作为CART靶点，或双靶点。

5、中枢预防，有条件可加MTX。

6、病变较广泛，放疗意义不大。

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