男性，63岁，高级别B细胞淋巴瘤四疗后病例分析

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代问诊于2020年8月8日 北京301 杨清明 门诊
病史

男性，63岁

高血压2级中危，甲状腺乳头状癌，颈椎、腰椎术后。

2020.4无意中发现右颈部肿物，于2020.4.5于医大附二行超声示：右胸锁乳突肌后方可见多个低回声，最大4.5*2.0cm。行胸部CT示：胸膜增厚，纵膈及肺门未见肿大淋巴结。

4.6于大连医大附一行超声示：甲状腺左叶见多个低回声，大小约0.8*0.8cm，右叶多个低回声，大小约0.9*0.8cm，多发实性结节(右叶伴钙化，T1-RADS:4a-4b类，建议穿刺)；左颈部II-IV区建多个低回声，大小约3.0*2.0cm。

4.8附一病理诊断：(甲状腺)符合甲状腺乳头状癌。基因检测：(甲状腺穿刺液)含有BRAF基因15号外显子V600E突变。

4.10医附一病理诊断：(右颈部)侵袭性B细胞淋巴瘤，考虑为弥漫大B细胞淋巴瘤(非GCB型)。免疫组化：Bcl-2(+90%),Bcl-6(+80%),c-myc(+50%),CD10-,CD20+,CD21+,CD3-,

CD5-,CyclinD1-,Ki-67(+90%),MUM-1+,P53(野生型),EBER-。后外送北京高子芬病理会诊：(右颈部)高级别B细胞淋巴瘤。4.21骨髓细胞学：骨髓增生活跃，G/E=2.07/1；粒系比例正常，各阶段形态无明显异常；红系比例正常，以中晚幼红为主；成熟红细胞轻度大小不一；淋巴细胞比例减低，部分淋巴细胞形态不规则；不典型淋巴细胞占0.5%；全共见巨核细胞321个，分类25个，其中幼稚巨核2个、颗粒巨核20个、产板巨核3个；血小板散在、小堆分布，易见；铁染色:外铁2+，内铁12%，未见环铁；偶见噬血细胞。

4.21心脏超声：二尖瓣轻度关闭不全；静息状态下左室整体收缩功能正常。

4.24医大附一行PET/CT：全身(横膈上下)多发大小不等淋巴结，左侧锁骨上窝较大长径约3.8cm；右侧颈部SUVmax34.4；食管后长径约2.6cm，SUVmax33.9；腹膜后较大截面约7.3*3.2cm，SUVmax25.3；右侧腹股沟较大长径约2.8cm；左侧腹股沟SUVmax25.3；胸骨剑突SUVmax8.6鼻咽左侧壁、双侧扁桃体及舌根FDG代谢增高(SUVmax36.4)，考虑淋巴瘤累及；脾脏FDG代谢弥漫性增高(SUVmax5.2)，淋巴瘤累及不能除外；全身骨FDG代谢弥漫性增高，请结合临床骨穿结果；甲状腺右侧叶钙化灶，FDG代谢稍增高(SUVmax2.5)，请结合病理；双侧胸腔少量积液、盆底少量积液；右肾囊肿。IV期B组，IPI评分4分，高危组。

4.25骨髓病理：骨髓增生大致正常(约40%)，粒红比例大致正常,粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞不少，分叶核为主；少量淋巴细胞、浆细胞散在分布；网状纤维染色(MF-1级)。免疫组化：CD20少量+,PAX5少量+,CD3少量+,CD5少量+,CD10-,BCL6-,MUM1-。大连大学附属中山医院骨髓流式：异常细胞群为CD5-CD10-小B细胞，Kappa/Lambd=3.4，部分表达FMC7，部分细胞CD79b表达减弱；CD200表达减弱，不除外其克隆性。

4.27行左颈部淋巴结活检，大连大学附属中山医院病理诊断：(左颈部)符合恶性淋巴瘤大片坏死。(天津协和华美)FISH：(左颈部)BCL2、BCL6、MYC均阴性，TP53基因缺失。二代测序：(左颈部)检测到KMT2D突变，突变位点：c.8200C＞T,p.R2734*，突变频率26.95%，外显子32；检测到可能与疾病相关的RAD21基因突变，突变位点c.49A＞T,p.117F，突变频率2.81%，外显子2。

4.27予以第1周期R²-EPOCH方案(美罗华300mg d0、d1+依托泊苷90mg d1-4+地塞米松20mg d1-5+长春地辛1.4mg d1-4+多柔比星脂质体40mg d1+环磷酰胺1.3g d5+来那度胺10mg d1-14)治疗。

5.18予以美洛西林钠2g+莫西沙星0.4g抗感染治疗。

5.20胸水定位超声：右侧胸腔肩胛线第9-10肋间探及液性暗区，液面深2.5cm；左侧胸腔肩胛线第7肋以下探及液性暗区，液面深5.6cm，其内可见肺叶漂浮。

5.22予以第2周期R²-EPOCH方案(美罗华600mg d0+依托泊苷90mg d1-4+地塞米松20mg d1-5+长春地辛1.4mg d1-4+吡柔比星18mg d1-4+环磷酰胺1.3g d5+来那度胺10mg d1-14)治疗，并行腰穿鞘注(NS 2ml+MTX 10mg+DEX 5mg、NS 2ml+Ara-C 50mg+DEX 5mg)。脑脊液常规、生化、蛋白结果未见明显异常，流式未见异常淋巴瘤细胞浸润。

5.29脑脊液蛋白：谷草转氨酶9 IU/L，肌酸激酶1 U/L，氯118.9 mmol/L，潘氏阴性。

6.3出现发热，体温最高37.8℃，考虑感染性发热，败血症？予以调整抗生素剂量为头孢他啶2g抗感染，继续升白治疗后好转。

6.10行增强CT示：双侧胸腔积液伴左肺下叶少许不张；右肺中叶、双肺下叶磨玻璃结节；右肺中叶索条灶；右肺上叶钙化灶；较前相仿；纵膈淋巴结略增大(长径约1.7cm)；主动脉及冠状动脉硬化；心脏略大；甲状腺右侧叶钙化灶；颈部淋巴结肿大(大者径约1.6cm)；右肾囊肿；腹膜后及双侧腹股沟区多发稍大淋巴结(大者直径约1.2cm)；腰椎术后改变。对比治疗前PET/CT，患者扁桃体及脾回缩至正常，浅表、深部淋巴结均缩小50%以上，考虑治疗有效；针对胸腔积液不除外淋巴瘤浸润，但因量少无法进行穿刺明确诊断。

6.17予以第3周期R²-EPOCH方案治疗，剂量同前。

7.7予以第二次腰穿鞘注，脑脊液检查：氯123.2 mmol/L，蛋白定量459.49 mg/L，肌酸激酶0，潘氏阴性，余常规、生化、流式未见异常。

7.8予以第4周期R²-EPOCH方案治疗，剂量同前。

7.30医大附一行PET/CT：原全身多处淋巴结影明显变小，数目变少(大者位于右侧颈动脉鞘周围，径约0.9cm；右侧膈肌脚后大者长径约1.5cm；腹主动脉左旁径约0.9cm；双侧腹股沟区大者径约1.4cm)，FDG代谢活性明显降低；原鼻咽左侧壁(SUVmax3.0)、双侧扁桃体及舌根病灶FDG代谢活性明显降低；脾脏FDG代谢活性降低；Deauville评分:2分；甲状腺右叶钙化灶，左叶稍低密度结节影，FDG代谢稍高(SUVmax4.3)，较前变化不明显，请结合临床；原盆腔积液，此次未见确切提示；余病灶大致同前。

疑问

1、请主任根据4周期治疗后的评估结果进行疗效评价。

2、患者年龄偏大，主治意见是打完8个周期后用来那度胺维持，此方案是否合适？请主任出具下一步的具体治疗方案以及用药规范。

3、是否需要进行移植？获益有多大？请主任根据经验判断患者是否可以耐受？如果患者最后拒绝移植，应该如何巩固治疗？

4、在之后的治疗过程中还有哪些注意事项？

5、此类患者预后如何？

答复

1、根据四疗后的PETCT检查结果分析，治疗效果不错，大部分病灶得到控制，消失或者缩小，SUV值显著下降。达到部分缓解或者接近完全缓解。

2、根据病理检查结果分析，确实存在一些高危因素，如Bcl-2(+90%)，Bcl-6(+80%)，c-myc(+50%)， Ki-67(+90%)。病灶范围比较广，IV期B组，IPI评分4分，高危组。根据这种情况，当地医院选择的治疗也是比较强的方案。结果还是不错，四个疗程后接近完全缓解。对于四期有高危因素的病例，目前的治疗仅是初步控制，需要再做2-4个疗程的治疗，因为治疗有效，原治疗方案不必改动，可以继续治疗。

3、由于病情相对预后不良，病灶范围比较广，存在一些高危因素，属于高危组，因此如果身体状态能够接受，还是建议做自体干细胞移植。通过比较规范的治疗，减少复发的风险，力争达到长期完全缓解。

如果身体状态不是很好，接受这种强烈的治疗，难以承受。那就需要做一些巩固和维持治疗（见下面），同时也可以做一些选择性的局部放疗，把原有病灶比较集中、包块比较大的部位做一些局部放疗如颈部和锁骨上窝，腹膜后和双侧腹股沟周围。以减少复发的风险。但是即使这样，也不能保证不再出现复发。

巩固和维持治疗的方案，目前没有规范的用法，一是将原治疗有效的方案在缓解后，间断使用，如每3个月用一次，持续一年，如果没有复发，再停止治疗。二是针对非GCB亚型，选用来那度胺，伊布替尼和美罗华三联方案间断用药，前两药可以用三周休息二周，美罗华每2个月用一次。坚持半年左右。第三个方案是缓解后增加免疫和维持疗效的方案;1, 阿法干扰素注射液或粉剂300万单位，皮下注射，每周二次，持续用2个月，休息二周，然后继续同前治疗。开始治疗时，用药后有发烧的情况，可以服用退烧药布洛芬缓释胶囊，也可以初次用药时减少1/2剂量。2, 沙立度胺片，75-100mg，每晚睡前一次口服。用三周休息一周。然后继续用药。这两个药都是要长期使用，至少半年以上！

4、由于病情特殊，治疗到完全缓解后，必须再巩固治疗两个疗程。然后去做自体移植或者上述维持治疗。由于患者年龄偏大，要适当考虑耐受性差的可能，避免治疗强度过大，减少各种治疗相关的副作用。

5、关于预后的问题，是一个相对复杂的问题，由于病理存在一些高危因素，临床上病灶范围较广，又属于高危组，总体预后不良。如果治疗治疗强度大，反应较好，预后也有改变的可能。病人身体的基础情况也很重要，比如主要脏器功能，治疗中是否出现转移等因素都有影响。

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