女孩，3岁,B淋巴母细胞性淋巴瘤二次复发病例分析

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代问诊于2020年6月29日 北京儿童医院 张永红 门诊
病史

女孩，3岁。

2018.5.5发现面部肿块，5.28于医院病理诊断：(面部肿块)淋巴造血系统恶性肿瘤，酶标显示CD20部分+，CD43部分+，CD7部分+， Ki67约60%， MPO-, TdT-，分化方向不确定，难以明确分类，请结合临床、骨髓检查及相关实验室检查。

2018.6.7骨髓病理：骨髓穿刺符合B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤(BAL/LBL)，请结合骨髓涂片及流式细胞学检查。髓内结合形态及酶标记CD19+,PAX5+,CD79+,CD38+,MPO-,CD3-，提示为淋巴造血系统恶性肿瘤；粒系、红系增生减退；巨核系增生活跃。

2018.6.8白血病免疫表型分析：各系细胞比例分布异常；幼稚细胞比例偏高；粒细胞、淋巴细胞比例偏低；幼稚细胞(P2)比例为67.6%，主要表达标志为CD19+cCD79a+cμ+；淋巴细胞(P5)比例偏低，其中T细胞比例为70.4%，B细胞比例为24.6%；异常表型：未见混合表达；考虑诊断：请结合临床、形态学、细胞遗传学等综合判断。

2018.6.9医院行PET/CT：淋巴瘤累及前额部皮肤(SUVmax2.4)、左侧颌面及颞下(截面大小约7.8*6.1cm,SUVmax5.2)、双侧上额窦(SUVmax5.0)、双侧颈部及锁骨区(SUVmax3.7)、纵膈(SUVmax3.4)、左侧胸膜(SUVmax7.3)、脾脏(SUVmax2.1)、肾(SUVmax3.9)、盆腔(截面大小约4.8*2.6cm,SUVmax2.6)、左侧髂总(SUVmax3.5)、骨髓(SUVmax2.0)；鼻咽(SUVmax4.6)、肝脏及双侧腹股沟(截面大小1.0*0.6cm,SUVmax0.9)淋巴结受累不排外。

2018.6.19医院病理诊断：(面部)B细胞性非霍奇金氏淋巴瘤，提示为B淋巴母细胞性淋巴瘤。免疫组化:CD19(+),CD20(+),CD79A(+),PAX5(+),TDT(-)，CD34(-)，MPO(-)，CD117(-),CD2(-),CD7(部分+),CD43(+),CD33(-),BCL2(+),EBER(-),CD38(+),Ki67(70%+)。IV期。

2018.6.22-7.13，治疗方案CNCL-NHL-2017-LBL中危组，予以VDLP方案治疗，d15复查骨穿阴性，d33复查磁共振示左侧锁面部及颞下病灶范围较2018.6.13老片明显缩小88%。

2018.7.20-8.28，予以CAM方案治疗。

2018.9.14二疗后行PET/CT：原前额部、左侧颌面及颞下、双侧上颌窦、左侧胸膜、脾脏、双肾、盆腔及颈胸腹盆淋巴结病灶均明显缩小、大部消失，FDG代谢下降(5PS:2)，考虑CMR；全身骨髓弥漫均匀性FDG代谢稍高，反应性增生性改变首先考虑；鼻咽增殖体、双侧颈深上组淋巴结生理性改变可能大。

2018.9.15-10.30，予以6-mp+HT-MTX方案治疗。

2018.11.13-11.27，予以第1期VDLD方案治疗。

2018.12.12-12.24，予以第2期CAM方案治疗。

2019.1.9-3.6，采用口服巯嘌呤，28天注射甲氨蝶呤，56天行腰穿鞘注方案。

2019.3.8-3.31，予以VDLD方案强化治疗。

2019.4.11-4.23，予以CAM方案强化治疗。

2019.5.11予以第1周期维持治疗(口服巯嘌呤，28天注射甲氨蝶呤，56天行腰穿鞘注)。

2019.7.8予以第2周期维持治疗。

2019.9.2予以第3周期维持治疗。

2019.10.31骨髓MRD：异常表达细胞占有核细胞比例均＜0.01%。脑脊液MRD：可见CD45中表达的异常淋巴细胞群(P2)；幼稚细胞(P2)比例为90.9%，主要免疫表型为CD19*CD20*CD10*CD34，CD45中表达且部分伴随CD7的异常表达；淋巴细胞(P5)以T细胞为主；异常：部分幼稚细胞(60%+)共表达CD19和CD7；请结合临床。诊断为中枢复发。

2019.11.1行PET/CT：左颈根、左腋窝淋巴结大小与前相仿，双颈深组淋巴结较前缩小，代谢均未见升高(5PS:2)，建议随访；全身骨髓弥漫代谢稍高(SUVmax2.0)，较前次明显，请结合临床，必要时骨穿检查；胃壁代谢升高，生理性或炎性改变首先考虑；全结肠代谢升高，考虑炎性可能，必要时肠镜进一步检查。

2019.11.2予以白血病复发标准治疗方案中诱导方案进行治疗，化疗中真菌感染，抗感染治疗后予以8次鞘注，第3次鞘注脑脊液即转阴。

2019.11.7脑脊液MRD：每管收集细胞颗粒约有1000个；幼稚细胞(P2)位置有约89%的细胞(9个细胞)，其中CDI19的细胞有2个，CD33的细胞有2个，CD7TCD19*的异常表达有1个；淋巴细胞(P5)以T细胞为主；异常表型:部分幼稚细胞共表达CD19和CD7；请结合临床。

2019.11.15儿童医学中心病理会诊：(面部)霍奇金淋巴瘤，B细胞性。本例形态及免疫组化不符合小儿常见的淋巴母细胞性淋巴瘤及Burkitt淋巴瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤不能排除。免疫组化：TDT-,CD19+,CD79a+,CD10-,MPO-,KP-1-,CD99部分+,FIL-1+,Ki-67约60%+,VIM+,PGM1-,CD30-。

2019.12.6入院计划按HR1进行治疗，但患儿再次出现低烧以及持续严重腹泻情况，经治疗好转后仅采取原方案HR1中地塞米松、长春新碱、大剂量甲氨蝶呤治疗（治疗后再次出现中性粒低、腹泻等情况）。

2019.12.24上肿李小秋病理会诊：(面部)B细胞非霍奇金淋巴瘤，鉴别诊断要考虑弥漫性大B细胞淋巴瘤与淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病，更倾向为后者。肿瘤浸润涎腺组织。免疫组化：CD20+,CD19+,PAX5+,CD79a+,CD10-,Bc1-6-,MYC+(约20-30%),CD5-，CD30-,CD43+,CD99-,TdT-,MPO-,EBER-,Ki-67+(约60-70%)。

2020.1.3重新进入原维持循环治疗（进入维持前复查脑脊液、骨髓、核磁均未发现异常）。

2.10因不明原因肺部感染引发肺炎及发热，于昆明儿童医院进行抗感染治疗，2月末进行脑脊液、骨髓检查以及鞘注，均未发现异常。

4.24回上海医院继续进行维持治疗，未见异常。

6.19入院复查脑脊液、骨髓并进行鞘注（第28次鞘注），见WBC常规8/ul，骨髓未见异常。

6.23脑脊液MRD：可见CD45中表达的异常淋巴细胞群(P2)；幼稚细胞(P2)比例为46.5%，主要免疫表型为CD19*CD34"，CD45中表达且少部分伴随CD7的异常表达；淋巴细胞(P5)以T细胞为主；异常表型：少部分幼稚细胞共表达CD19和CD7；请结合临床。脑脊液见WBC常规1/ul，形态未见幼稚细胞，考虑复发。

疑问

1、鉴于患儿目前的检查结果判断为中枢复发，同时由于患儿对化疗药物的不耐受，主治给出的治疗方案为行脑部核磁后采用CAR-T治疗，是否可行？如果不可行，建议什么方案治疗？

2、由于尚未在脑脊液中明确发现幼稚细胞，但经流式分型考虑有肿瘤细胞，相对而言肿瘤负荷较低，2019年首次复发并明确发现肿瘤细胞后连续进行鞘注治疗，经连续三次鞘注后转阴，考虑患儿对化疗比较敏感，若采用CAR-T治疗是否会有疗效不佳的情况，或在制定方案时应注意什么细节？行CAR-T后，是否还需要采取哪些治疗方案进行巩固？

3、2018年初发时骨髓免疫分型提示CD19(85.9%)、CD20(19.8%)、CD22（19.2%）、CD7（1.4%）等,但在2019年复发时免疫分型提示CD19(97.1%)、CD20(63.2%)、CD22(99.6%)、CD7(63.7%)等,2020年6月复发免疫分析（仅一轮筛选）提示CD19(90.5%)、CD7(9.6%)，抗原表达与初发时不一致，不一致的原因是什么？在制定治疗方案时应注意什么？

4、由于初发时未筛选出合适的标记，但后续复发后CD7占比增大，能否以此重新制定标记并进行MRD检测？

答复

女孩，3岁

病史小结：

于2018年6月当地确诊B淋巴母细胞淋巴瘤并按照CNCL-2017中危方案化疗

2019年11月脑白复发，高危方案后出现感染，后继续维持。

2020年6月第二次脑白复发。

1、关于诊断：患儿颌面肿物起病伴病初全身多发瘤灶，骨髓检查见最高64%瘤细胞。流式免疫标记提示为B细胞来源，但是代表母细胞标记的TDT和CD34、代表成熟细胞的Kappa和Lamdba均阴性，细胞来源不明确。建议用病初的病理切片做C-myc、MLL等基因检测，以协助明确诊断。

2、病初颌面瘤灶，虽然脑脊液正常，但是按方案界定应该为CNS2.第一个VDLP应该每周打鞘，从上述病情介绍无法了解鞘注频次，鞘注不够容易CNS复发。

3、如果按淋巴母细胞淋巴瘤治疗，VDLP+CAM后应达到骨髓及瘤灶完全缓解，有任何残留应该升级至高危方案。本例在CAM后是否进行了中期评估？介绍中此时间PET/CT显示腹盆腔仍有高代谢，是否考虑过有残留？

4、2019年10月曾经诊断CNS复发，中枢复发也应该按复发系统治疗，包括全身二线化疗及增加鞘注，从介绍看，因为感染而没有进行系统治疗，这是导致CNS再次复发的原因。

5、2020年6月CNS再次复发，这次脑水细胞应做详细检查和鉴定，搞清楚细胞来源的治疗成功的关键。建议脑水送流式及相关肿瘤基因及耐药基因检测。

6、虽然CNS第二次复发，细胞可能存在耐药，治疗难度加大。但是系统治疗仍然有很大机会可以治愈，以往病例我院仍然有超过50%病人治愈。下步可以考虑二线化疗和鞘注，如果不能很快CR，三线可以做CART治疗。我院CART治疗难治复发病人（包括CNS复发）有效率为87%。

7、如果是成熟B细胞淋巴瘤，CAR治疗达到完全T缓解后可以停药观察，有耐药基因，真对耐药基因行靶向治疗。如果是母细胞淋巴瘤，CART缓解后可考虑行异基因造血干细胞移植。

8、关于本次复发与出发病时免疫标记不同，这是比较常见的，因为治疗中部分肿瘤抗原丢失，原来的主要抗原打掉后次要抗原变为主要的，还有治疗中基因变异产生耐药克隆等原因。所以，再次治疗一定把本次细胞生物学特性及来源搞清楚，才能找到对策。

9、关于CD7阳性，这需要有经验的流式专家分析是背景细胞阳性还是肿瘤细胞带有CD7，很多时候是背景细胞掺入的原因。如果确实为肿瘤细胞CD7阳性，可能是病初为带有T系标记的B细胞，化疗后次要克隆增强了，治疗应以二线治疗后行造血干细胞移植为主要思路。至于MRD监测应该找最明确、最特意的肿瘤抗原或基因做监测标志。

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