警惕弥漫大B中枢侵犯！这些防治策略一定不能少……

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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤的病理亚型，约占其中30%-50%左右。约30%-70%的DLBCL患者通过化疗、造血干细胞移植手段达到临床治愈的目的。然而，仍然有30%左右患者很快复发，特别是少数患者可能出现中枢神经系统（CNS）侵犯，严重危害者甚至危及生命。

那么，在临床中可以通过哪些指标预测CNS侵犯，又该如何防止DLBCL的CNS侵犯呢？

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DLBCL的CNS侵犯发生率  

随着20多年前利妥昔单抗的应用，美国DLBCL患者的5年生存率提高至70%。尽管如此，仍然有少数患者（2%-4%）发生CNS侵犯，一旦发生，中位生存期仅仅2-5个月，同时，由于脑膜侵犯的隐蔽性，缺乏典型的临床症状或者体征，往往只能通过脑脊液细胞学或流式细胞术才能诊断，而如此一来，便增加了CNS复发的风险，也增加了死亡率。

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DLBCL发生CNS侵犯的高危因素

DLBCL发生CNS侵犯的高危因素应结合临床及其疾病的分子学特征来进行考量。

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高IPI评分及发生于特殊部位的淋巴瘤容易发生CNS侵犯。

德国高级别淋巴瘤研究组（the  German  High  Grade NHL Study  Group）和英国剑桥癌症协会（BCCA）开发和验证了CNS-国际预后指数（IPI）作为CNS侵犯的危险分层工具。

研究人员在本次研究中纳入2164例患者，确认了5个CNS危险因素，结果包括4个传统的IPI因素（除去大于一个结外受累）加上肾脏或者是肾上腺受累，患者依据危险因素的多少，分为低危（0-1分）、中危（2-3分）、高危（4-6分）三组（表1）：

表1 CNS-IPI






使用该模型预测2年的CNS复发率是分别是0.8%，3.9%和12%，差异具有统计学意义。另外一项BCCA的研究纳入了1597例病例（详见下图1），也证实了上述结果。在两个研究中还发现：＞一个结外的部位，睾丸、眼眶受累，心包受累和骨髓侵犯也属于CNS侵犯的高危因素。


图1 基于CNS-IPI评分，CNS复发风险Kaplan-Meier曲线




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依据细胞起源及分子分型来看，高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL-2和/或BCL-6重排的淋巴瘤患者是CNS复发的高危人群；

DLBCL除了根据传统的细胞起源分型（COO）以外，分子遗传学分型近来备受重视，其中伴有MYC、BCL2和/或BCL6基因重排的“双打击”、“三打击”淋巴瘤也是CNS侵犯的高危因素。文献报道，CNS受累发生在初诊时或者是复发时，这类人群中可以高达50%。

另外，免疫组化发现C-MYC、BCL-2阳性的“双表达”DLBCL患者在2年时CNS复发风险是9.7%，而非双表达患者是2.2%（p=0.001），且独立于细胞起源因素和CNS-IPI，提示“双表达”可能也是CNS侵犯的一个高危因素。

最新一期Blood杂志发表的一项美国研究纳入了26个DLBCL病例，分为有CNS复发和无CNS复发组，采用二代测序（NGS）方法检测了592个基因序列，结果发现基因分型和CNS复发存在着一定的联系，提示某些基因亚型容易出现CNS复发及结外侵犯，如MCD亚型就占了近一半的CNS复发的病例。

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如何诊断DLBCL发生CNS侵犯？

DLBCL一旦发生CNS侵犯，其主要临床表现仍然是头痛呕吐，视乳头水肿。磁共振、脑脊液流式可有阳性发现，病理检查找到肿瘤细胞。

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如何预防和治疗？

中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2020版的推荐如下：

建议对CNS-IPI高危，HIV感染、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL-2和/或BCL-6重排、睾丸淋巴瘤的患者进行CNS预防；
推荐对淋巴瘤侵犯乳腺、子宫、副鼻窦、硬膜外、骨、骨髓的患者行CNS预防；
具体方案为鞘内注射甲氨蝶呤±阿糖胞苷或是大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）（≥3.0g/m2）静滴作为预防；如果发生受累，则考虑加HD-MTX（≥3.0g/m2）加入到全身治疗方案中。

总之，DLBCL的CNS预防在DLBCL的全程管理中有很重要的位置，我们对初治的DLBCL患者，首先要特别关注一点的就是CNS复发风险的高低问题。在标准免疫化疗方案实施的基础上，不失时机的介入腰穿和鞘注预防，有助于延长患者的无复发生存（RFS）时间，提高患者的生存质量。


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