女性，64岁，弥漫大B淋巴瘤中枢侵犯七疗后病例分析

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代问诊于2020年4月20日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

女性，64岁

高血压，子宫切除术后，睡眠障碍，肺部感染。

2019.7因右下肢疼痛乏力3月余，7.5于医院查体，肌电图示：右侧骶丛神经损害。肾：双侧肾脏未见明显异常。脑脊液检查：潘氏阳性，蛋白定量1314.0 mg/L,脑脊液IgG 246.0mg/L,IgA 23.5mg/L,IgM 9.2mg/L。

7.8肝、胆、胰、脾：胆囊已切除；肝脏、胰腺、脾脏未见明显异常。

7.11盆腔增强CT：右侧骶骨周围软组织明显增厚，部分骶孔内软组织密度影填充(原骶神经周围脂肪间隙消失)，骶主动脉及双侧髂血管旁、腹股沟区多发肿大淋巴结，建议完善MR增强。

7.18行PET/CT：骶骨右翼及右侧髂骨周围软组织团块(SUVmax24.1)、双侧肾上腺肿胀(SUVmax14.9-23.4)，全身多区域淋巴结肿大(较大者位于腹主动脉旁,大者约29*13mm,

SUVmax9.3-17.3)，FDG代谢异常增高，考虑淋巴瘤可能性大，累及甲状腺左叶、双侧扁桃体(SUVmax26.0-27.3)及双侧鼻咽壁(SUVmax6.0-16.9)可能，建议病理明确；右肺上叶斑片灶伴FDG代谢增高，考虑炎症可能，建议抗炎治疗后复查；两肺散在纤维条索灶；子宫肌瘤术后改变；右侧坐骨结节旁炎症。IV期B组,IPI 4分。

7.31仁济医院(鼻咽部、左扁桃体)病理诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组化：CD20(95%+),CD10-，CD19(95%+),CD79a+,Ki-67(50%+),P53(50%+),BCL-2约90%,BCL-6约30%+,CD3-,CD56-,EBER-,MUM-1约90%+,CyclinD1-,MYC30%+,TIA-1-,GrB-。

8.31医院治疗，予以第一疗程来那度胺联合CHOP方案治疗，来那度胺25mg d1-10+环磷酰胺1g d1+多柔比星40mg d1+长春地辛4mg d1+地塞米松15mg d1-5。

9.2行CT示：骶骨右翼及右侧髂骨淋巴瘤浸润；双侧肾上腺肿胀；腹主动脉旁、髂动脉旁、双侧腹股沟多发肿大淋巴结，对照8.8病灶均缩小，前片所示两肾多发低强化区显示不清，建议增强CT随访。B超示：主动脉硬化，三尖瓣轻度返流；双侧腹股沟淋巴结肿大；右腋窝左侧颈部淋巴结偏大；胆囊切除术后。

9.3肺部CT：两肺散在炎性灶，对比8.9较前进展(药物性肺病待排)；两肺散在纤维增殖灶；两侧腋窝及纵隔显示稍大淋巴结；腹膜后多发增大淋巴结影，对比前片及左肾上腺病变缩小。

9.9肺部CT：两肺散在炎性灶，对比9.3有所吸收；两肺散在少许纤维增殖灶；左肾上腺增粗，肺部感染较前明显好转，考虑存在美罗华引起肺部间质性病变可能。

9.22予以第二疗程来那度胺联合CHOP方案治疗，剂量同前。

9.24肺部CT：两肺渗出性病变，对比9.9病变进展；左肾上腺增粗。

9.29肺部CT：两肺渗出性病变，对比9.24病变进展；右肺中叶内侧段及左上肺舌下段炎症；两肺纤维增殖灶；纵隔稍大淋巴结；左肾上腺增粗。

10.7肺部CT：右肺上叶渗出性改变，对比9.9病变明显好转减少；右肺中叶内侧段及左肺上叶下舌段慢性炎症，较前减少；两肺纤维增殖灶；纵隔小淋巴结显示。

10.8予以第三疗程R2-CHOP方案治疗，美罗华500mg d0+来那度胺10mg d1-10+环磷酰胺1g d1+多柔比星/多美素40mg d1+长春地辛4mg d1+地塞米松15mg d1-2+强的松60mg d3-5。

10.21肺部CT：左肺上叶磨玻璃结节；两肺小结节，增殖灶考虑；两侧胸膜增厚，右侧少量胸腔积液。因肺部感染反复发热，予以邦达、米卡芬净、美罗培南、伏立康唑抗感染治疗。

11.7胸部CT：下两肺纤维灶，右上肺增殖灶。

11.8超声示：主动脉硬化，二三尖瓣轻度返流，左室舒张功能减退；右侧甲状腺结节T1-RADS 2类；左侧上叶炎性结节、增殖灶；两肺下叶纤维灶；心包及两侧胸膜增厚。

11.9予以第四疗程R2-CHOP方案治疗，美罗华500mg d0+来那度胺25mg d1-10+环磷酰胺1g d1+多美素40mg d1+长春地辛4mg d1+地塞米松15mg d1-5。予更昔洛韦抗病毒。12.6浙一医院行PET/CT：右侧髂骨及骶骨右翼骨质密度欠均匀，右侧骶髂关节及周围软组织影密度增高(SUVmax2.3)，关节面毛糙，FDG代谢略增高，不除外尚有少量肿瘤活性存在可能；骨髓腔FDG代谢略增高(SUVmax2.3)，请结合骨穿；双侧颌下及锁骨区、纵隔、双肺门(SUVmax1.9)、后腹膜(SUVmax1.4)多发小淋巴结显示，部分略见FDG代谢；双侧肾上腺稍增粗伴轻度FDG代谢(SUVmax2.3)；脾不大，轻度FDG代谢增高(SUVmax2.8)；左肺上叶胸膜下不规则条片状稍高密度影，FDG代谢增高，考虑炎症；结直肠走行条状FDG代谢增高，考虑炎症；余未见明显异常；双侧上颌窦炎症；双肺散在多发纤维增殖灶；双侧胸膜略增厚；双侧乳腺增生；胆囊术后改变；子宫肌瘤术后改变；椎体退变。

12.9予以第五疗程R2-CHOP方案治疗，剂量同前。

12.12超声示：左下肢动脉及深静脉血流通畅。

12.19肺部CT：两下肺纤维增殖灶；左上肺舌下段及右中叶内侧段炎症；心包少量积液。

2020.1.3肺部CT：两下肺纤维增殖灶；左上肺舌下段及右中叶内侧段慢性炎症，对比12.19有所好转；心包少量积液。B超示：右侧甲状腺结节T1-RADS 3类；左侧颈部淋巴结探及；右侧腹股沟淋巴结探及；胆囊切除术后。

1.6予以第六疗程R2-CHOP方案治疗，剂量同前。

1.15肺部CT：两下肺纤维增殖灶；右肺上叶后段感染灶，对比1.3较前吸收，右肺上叶病灶为新发；心包少量积液。

2.28肺部CT：左肺上叶少许炎症，对比1.15原右肺上叶病灶吸收，左肺上叶病灶为新增；两肺下叶少许炎性纤维灶。

3.2行B超：胆囊切除术后；左室舒张功能减退；二三尖瓣轻度返流。

3.3头颅MR：两侧侧脑室旁及胼胝体多发异常信号，淋巴瘤浸润可能，建议增强扫描。与患者及家属沟通拒绝行增强磁共振等检查，要求再次化疗。

3.5予以第七疗程美罗华500mg d1+甲氨蝶呤1500mg d2+地塞米松15mg d2-6治疗。

3.26行腰穿鞘注，脑脊液检查：无色，清晰，潘氏：阴性。肺部CT：左肺舌段少许慢性炎症；两肺散在纤维增殖灶；右肺上叶后段感染灶对比1.15明显吸收；心包少量积液。

3.27行B超：胆囊切除术后；后腹膜未见明显占位；双侧颈部、腋窝、腹股沟未见明显肿大淋巴结；左室舒张功能减退，二三尖瓣轻度返流。予以邦达、可乐必妥抗感染，患者有颈部及后背、全身疼痛不适，予以曲马多、芬太尼贴剂止痛治疗。拒行腰穿鞘注、头颅MR检查。

3.31予以IRL方案治疗，伊布替尼420mg d1-28+美罗华500mg d1+来那度胺25mg d1-21.

患者发病时痛的难以忍受，后背和脚很严重，出现神志不清，说胡话，呕吐等症状，经过两次化疗，情况明显改善，疼痛可以忍受，思路清晰，饮食良好。

疑问

1、目前无最新脑核磁，根据患者状态改善，请主任评估治疗是否有效？

2、因患者MTX化疗副作用较大，无法承受。目前方案是否继续使用？主任是否有更好的建议？什么方案更好？

3、PD1是否建议使用？如果使用，应该如何应用？联合化疗还是其他靶向药物或者单用？

4、患者如果能达到CR，后续如何维持治疗？因患者年级较大，不考虑移植。

答复

1、患者病变出现中枢侵犯，发病时后背，脚疼痛难忍，单纯用脑内病变难以解释，建议查脊髓神经是否受累。

2、现IRL方案治疗有一定效果，但能否抑制肿瘤生长，肿瘤消退程度均不清楚，建议PET/CT检查，对目前肿瘤累及范围做一评估，以指导制定下一步治疗。

3、MTX，高剂量Ara-c，脂质体阿霉素，高剂量VP-16均可进中枢，IRL基础上最好能加一定的化疗，加单药或R-EPOCH方案均可（可减低剂量），一般伊布替尼+MTX最多，单药IRL不一定能完全控制肿瘤，如不能承受任何化疗，有些患者联合替莫唑胺。

4、PD-1对原发纵膈大B，HD等有效，DLBCL疗效目前无定论， PD-1的副作用可致间质肺炎，患者长期肺部炎症改变，建议除外TB及其他肺部感染（必要时肺泡灌洗查病原菌）

5、如目前方案效果不好，可改用伊布替尼+BCL-2抑制剂（维奈托克）+化疗（EPOCH或EA，可从半量试起）

6、患者目前无固定方案只能根据反应性不断调整。

7、经济情况允许可做NGS，协助寻找合适的靶向药物。

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