BTK抑制剂“泽布替尼”在华氏巨球蛋白血症的解读

之家小编 · 发表于 2020-6-5 10:02:45

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种很少见的惰性B细胞淋巴瘤，在所有淋巴瘤中占比不到1%。 WM依赖于BTK超活化，因此BTK抑制剂在具有MYD88 L265P突变的WM患者中表现出较好的抗肿瘤活性。

泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的临床数据

ASPEN研究是一项多中心、随机、开放的3期临床研究，对比泽布替尼和伊布替尼治疗WM的有效性。因为近90%的WM患者具有MYD88基因突变，而且第一代BTK抑制剂治疗在此方面取得了初步成效。此外，还有约10%未发生基因突变的MYD88野生型患者，使用既往第一代BTK抑制剂的疗效欠佳。基于此，ASPEN研究设计为两个队列。

第一队列是针对MYD88突变型，在复发/难治性WM患者中做头对头⽐较新一代BTK抑制剂泽布替尼和第⼀代BTK抑制剂伊布替尼对WM的疗效。共有164例为复发/难治WM患者，中位随访19.4个⽉，泽布替尼组和伊布替尼组经独立评审委员会（IRC）评估的CR+VGPR 率分别为28.4% 和19.2%（P=0.09）。虽经IRC评估的主要终点未达到统计学意义的优效性，但仍能看出泽布替尼相较于伊布替尼在治疗WM的疗效上具有一定的优势。截止2020年1月的数据显示，研究者评估的CR+VGPR缓解率为 (30.4% vs 18.2%，P=0.03)，泽布替尼在实际临床应用中或更具优势。

第二队列是针对MYD88野生型亚组，评估使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM的疗效与安全性。共纳入28例MYD88WT患者，其中5例为初治，23例为复发/难治。结果显示，中位随访17.9个⽉，泽布替尼治疗ORR为80.8%，最佳缓解率为50.0%，VGPR率为26.9%，治疗12个⽉时⽆进展⽣存率为72.4%，表现出有临床意义的抗肿瘤效应。

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AU003研究是一项开放、多中心的1/2期研究，评估BTK抑制剂泽布替尼⽤于初治或既往接受过治疗的复发/难治WM患者的安全性、剂量、疗效和药代动力学特性。本研究共纳入77位WM患者，包含24例初治或49例复发/难治WM患者。中位随访32.7个⽉，泽布替尼单药治疗客观反应率为96%，VGPR/CR率为45%，且表现为随着治疗时间的延⻓⽽上升。其中，治疗6个⽉时VGPR/CR率为22%，12个⽉时为33%，24个⽉时为45%。此外，泽布替尼单药治疗WM的3年⽆进展⽣存（PFS）率为81%，总⽣存（OS）率为85%，

泽布替尼治疗WM的专家解读

Q1：BTK抑制剂适用于哪些类型的WM患者？

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的浆细胞肿瘤。患者多为60岁以上的老年人，可能无法耐受化疗。既往研究表明第一个BTK抑制剂伊布替尼治疗WM具有良好的疗效和安全性，因此获批用于既往至少接受过一种治疗的WM，或不适合接受化疗的WM一线治疗。

天津血研所邱录贵教授

目前WM的一线治疗方案是伊布替尼+利妥昔单抗，这也是iNNOVATE研究使用的方案。至少在美国和欧洲，很多患者都起始BTK抑制剂进行WM一线治疗。我认为未来主要的改变是BTK抑制剂的使用将越来越早；另一个变化是我们将继续改进BTK抑制剂的治疗，由于患者需要接受很长时间的药物治疗，我们目前在探讨通过BTK抑制剂联合治疗使患者获得完全缓解（CR）及停药。

澳大利亚彼得麦克鲁姆癌症中心ConstantineTam教授

Q2：使用泽布替尼治疗WM患者的疗效？

从2019年EHA公布了新型BTK抑制剂泽布替尼治疗WM的24个月随访的结果，完全缓解/非常好的部分缓解达到了43%，预估2年的PFS为81%，给人留下了深刻的印象。

WM患者大多存在MYD88突变（MYD88L265P），但约10%的患者为MYD88野生型（MYD88WT）。既往研究结果表明MYD88WT患者接受BTK抑制剂治疗的预后往往不如MYD88L265P患者。基于ASPEN研究，泽布替尼相较于伊布替尼，在疗效上具有一定的优势，且无论是MYD88突变的WM患者、还是MYD88未突变的野生型WM患者，泽布替尼均能取得良好获益，或将成为WM患者未来的治疗新希望。

天津血研所邱录贵教授

90% 的WM存在MYD88L265P 突变，其余10% 未突变的患者对伊布替尼治疗无效，但我们发现使用泽布替尼的患者却有很高的缓解率。在MYD88突变的患者中，三分之一同时有CXCR4 突变，这些患者对伊布替尼反应也不佳，VGPR率很低。但在泽布替尼的临床试验中，发现这些患者的缓解率很高，几乎与野生型CXCR4患者的缓解率一致。所以，目前看来，泽布替尼对治疗MYD88野生型和CXCR4突变型WM患者有效。然而这项研究的样本量较小，我们希望看到更大样本量的研究来证实这些结果。

澳大利亚彼得麦克鲁姆癌症中心ConstantineTam教授

Q3：使用泽布替尼治疗WM患者的安全性？

ASPEN研究的两个队列安全性方面泽布替尼相⽐伊布替尼带来的安全性的提⾼⼈欣喜。

MYD88基因突变队列，两组⼼房颤动/扑动发⽣率分别为2%和15.3%、大出血发⽣率分别为5.9%和9.2%、腹泻发⽣率分别为20.8% 和 31.6%、高血压发生率分别为10.9%和17.3%、因不良反应导致的治疗终⽌率分别为4%和9.2%、死亡率分别为1%和4.1%。此外，泽布替尼组发生周围⽔肿、肌⾁痉挛、肺炎等不良事件的概率也明显小于伊布替尼组。MYD88野生型队列中，最常报告的不良事件包括腹泻、贫⾎、挫伤、发热和上呼吸道感染，其中有2例出现⼤出⾎，1例出现房颤，未发⽣致命性不良反应，患者耐受性好，因药物不良反应终⽌治疗的患者⽐例较低。

上海长征医院血液科傅卫军教授