抗体偶联药物“Pola”——免疫化疗疗法实现对淋巴瘤的“精准”围剿

繁花似锦6666 · 发表于 2020-6-3 22:30:21

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤最常见的类型，R-CHOP方案是DLBCL的标准治疗方案，但是仍有50%的患者会出现耐药或者复发，该部分患者可用的治疗方案仍非常有限。因此，复发难治DLBCL是目前的一个临床难题，也是研究热点。Polatuzumab vedotin（以下简称“Pola”）是一种新兴的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC），兼具免疫识别和化疗药物两方面的作用，在作用机制上被誉为“首个免疫化疗疗法”。2019年6月，欧美批准了Pola用于复发难治DLBCL的治疗。2019年11月，Pola在日本也获得了厚生劳动省（MHLW）的孤儿药认定，用于治疗DLBCL患者。那么，Pola的出现对于复发难治DLBCL的治疗具有怎样的临床意义？目前，国内相关临床试验获得的疗效及安全性是否如国外的临床数据一致？未来，如何进一步提高DLBCL患者的治愈和长期生存？本刊特邀国内参与了Pola临床试验的淋巴瘤专家、江苏省肿瘤医院吴剑秋教授进行了深度访谈。

复发难治DLBCL治疗现状

复发难治DLBCL的治疗是目前的一个临床难题，也是研究热点。近年来，人们在免疫治疗、靶向治疗、CAR-T细胞治疗、移植（包括异体移植，自体干细胞移植）等方面进行了积极探索。

免疫治疗对于淋巴瘤治疗方面具有的作用是毋庸置疑的。目前的进展主要是在寻找它的一些治疗靶点，针对淋巴细胞上面表达的特异性抗原具有免疫杀伤的作用，例如从美罗华时代的CD20单抗，到维布妥昔单抗CD30单抗，现在Pola是CD79b抗体偶联物。

CAR-T细胞治疗是通过改造升级的T细胞来识别体内的淋巴细胞、恶性细胞，由于这种治疗方式没有指定抗原，所以其精准性不很高，一些正常细胞也能表达的抗原在治疗中间也会受到杀伤，产生的脱靶效应比较普遍。常见的例如细胞因子释放综合征、骨髓毒性反应，还有消化道、中枢神经系统毒性反应等等，对患者的耐受性有一定的要求。

靶向治疗方面，由于DLBCL异质性非常强，至今为止也没有找到一个优势的驱动基因，这种情况下用靶向治疗只能抑制，比如说BTK抑制剂，只能针对BTK这条通路占优势的增殖的细胞产生抑制作用，临床上对肿瘤的抑制作用时间并不会很长，患者往往短期缓解之后很快会复发，不可能取得长期的抗肿瘤效果。

总体而言，虽然这些治疗方式在部分患者中有一定疗效，但是临床上复发难治性的患者体质状况或者年龄都难以满足上述几个新兴治疗方式的入选条件。

抗体偶联药物Pola大大提升了治疗的“精准性”和“杀伤力”

Pola是一种新兴的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC），在2019年欧美批了用于复发难治性DLBCL的治疗。它兼具了免疫治疗和化疗药物两方面的作用。首先来说它的免疫治疗靶点——CD79b，它在B细胞肿瘤表达率达96%以上，因此Pola的靶向作用更加“精准”，可作为绝大多数B细胞肿瘤患者的一个治疗选择。其次，偶联的甲基澳瑞他汀（MMAE）——一种抗微管药物，通过抗体结合下的精准定位，可直达肿瘤细胞，因此对于淋巴瘤的“杀伤力”较其他的纯免疫治疗、小分子的靶向药物的靶向性更强。同时，由于除了淋巴细胞之外，正常组织基本上不表达CD79b，比如说是肌肉细胞、黏膜细胞，因此Pola治疗的毒副反应也更小，患者耐受性也更好。

Pola目前已获美国FDA加速批准，与苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR方案）联合使用，治疗难治的DLBCL成人患者。苯达莫司汀是一种双功能的烷化剂，在惰性淋巴瘤中间效果较好，在复发难治的B细胞淋巴瘤中的疗效也能够达到40%~50%，是目前国内外比较推崇的二线的药物，其耐受性也较好，在老年患者中的安全性也优于其他药物。BR+Pola三药联合方案是在BR方案的基础上多了一个CD79b这个治疗靶点，通过这个靶点结合产生的免疫治疗作用，再引入化疗药物甲基澳瑞他汀（MMAE）。BR方案+Pola的联合方案在理论上杀伤肿瘤的作用更强，治疗效果是非常令人期待的。

我们来看具体的临床数据：在一项Ib/II期随机临床试验中，Pola+BR组合方案获得了较BR标准治疗方案更高缓解率，Pola的疗效也得到了验证。该试验评估了80名患有复发性或难治性DLBCL的患者，患者被随机分为两组，一组接受标准的BR方案治疗，另一组则额外使用Pola。研究结果表明在治疗结束时，标准治疗组患者的完全缓解率为18%。而在Pola联合治疗组，完全缓解率达到了40%。此外，在Pola治疗组中2年PFS率为 31.4%。

Pola正在我国患者中进行临床试验，可获得较传统治疗更显著的疗效

作为国内从事Pola临床研究专家之一，吴剑秋教授向我们介绍了Pola在我国患者中的临床使用经验及效果。吴剑秋教授认为，对于复发难治的患者而言，Pola治疗的临床获益显著，患者的毒副反应较少，对药物的耐受性良好。结合前期报道的数据，也期待目前正在进行的一线的III期临床试验Pola获益会大于其他的或者以前使用过的一些传统的治疗药物和治疗方式。

吴剑秋教授还分享了他们在临床上治疗的一例典型病例。该患者经过了常规的R-CHOP标准治疗和挽救治疗，在未获得有效缓解的情况下又经过了CAR-T治疗，缓解1个月之后又出现复发，于是对该患者采用了Pola联合利妥昔单抗治疗（同情供药）。结果显示，该患者在完成了六个周期的治疗后，PET-CT的疗效评价达到了完全缓解（CR）状态。对患者的随访显示，对Pola的耐受性很好，没有看到明显的骨髓毒性增加，以及其他的不良反应。虽然只是一个病例，但是从这例患者身上看到了显著的临床疗效和安全性。其余几例还在治疗周期中，耐受性良好，也很期待他们的疗效结果。吴剑秋教授表示，抗体偶联药物Pola不仅取得的效果要优于免疫治疗，而且产生的毒副反应也小于纯化疗，兼具了免疫、化疗两方面的优点，是未来DLBCL治疗领域非常有希望的一个治疗药物。

Pola会是“R-CHOP+X”中的“X”吗？

众所周知，DLBCL是一个高度侵袭性并且异质性的疾病，当前R-CHOP方案是一线标准治疗方案，在当前治疗方案下仍然有30%-40%的患者最终还是要面临复发，并且复发之后再治疗所达到治愈的可能性概率非常低，远远低于一线治疗之后所能产生的治愈的比例。所以，如何提高DLBCL的治愈，进一步改善患者生存是当前面临的一个巨大挑战。

吴剑秋教授总结了当前迎接挑战的主要应对策略。首先，就是尽可能初治患者中，通过规范化治疗扩大治愈的人群，降低难治复发的患者的比例。其次，是关于探索“R-CHOP+X”作为一线治疗方面的尝试。既往我们尝试了来那度胺、伊布替尼等药物，尽管目前这方面的工作遭受了挫败，但这仍将是我们继续努力的方向。吴剑秋教授认为如果把Pola作为“R-CHOP+X”中的“X”，是非常有前景和希望的。此外，还有其他药物也在做这方面的研究和探索。总而言之，“革命尚未成功，我辈仍须努力”，我们的目标就是要无限制扩大患者一线治疗的治愈率，尽可能降低复发难治患者的数量，进一步提高患者生存，改善患者的生存状况。

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