赵培起：弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗现状

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DLBCL
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，在我国约占B细胞淋巴瘤的50%。根据基因表达谱DLBCL可分为生发中心型（GCB型）、活化B细胞样型（ABC型）以及未分类型。在临床中常用Hans分型，将患者分为GCB亚型和non-GCB亚型。从整体而言，GCB亚型的DLBCL预后要好于non-GCB型。DLBCL具有高度异质性的疾病，不同的发病部位、IPI评分、细胞起源均会影响患者预后，可谓是一种“同病不同命”的疾病。
在免疫化疗时代，RCHOP只能治愈50-60%的患者，仍有40%-50%的患者出现难治或复发，单一的治疗模式难以满足患者治疗需求，因此制定精准治疗方案至关重要，提高DLBCL患者的治愈率是目前亟待解决的问题。

天津医科大学肿瘤医院赵培起医生就提高DLBCL治愈率，为我们一一分享了研究者在一线治疗中对超越RCHOP方案的探索以及针对复发/难治DLBCL（R/R DLBCL）患者的治疗的最新研究在一线治疗，超越RCHOP方案的探索中，有哪些新的结果？

HOVON多中心II期研究
HOVON多中心II期研究评估了来那度胺联合R-CHOP（R2CHOP）在新诊断的MYC重排的LBCL（大B细胞淋巴瘤）患者中的疗效。在此研究中，1年预估PFS为66%，OS为85%，PFS和OS均显著高于历史对照数据，此R2CHOP治疗方案显示出了一定的疗效和可接受的毒性；与R-CHOP方案或剂量加强型方案相比，R2CHOP疗效更优，对于MYC重排的LBCL的患者，可在R2CHOP的基础之上开展III期临床研究对期疗效进行验证。


Smart Start研究
Smart Start研究是一项针对初治non-GCB DLBCL患者的开放II期单臂研究，RLI方案（利妥昔单抗、来那度胺和依布替尼）先导治疗2个周期，随后采用RLI联合标准化疗治疗6个周期。此研究结果与历史对照相比，RLI方案联合化疗治疗初诊non-GCB DLBCL患者的反应率和生存率（1年PFS为92.5%，OS为96.5%）令人印象深刻，展现了良好的疗效。


研究者之所以着重探索一线治疗DLBCL，提高一线治疗的疗效，是因为R/R DLBCL预后较差。SCHOLAR-1研究对纳入的636名难治性DLBCL患者预后进行了回顾性研究，发现难治性DLBCL患者的OR率为26%，CR率为7%，中位OS为6.3个月。此研究证明R/R DLBCL患者预后不良，提示需要为此类人群探索新的有效的治疗方式。

对于不能进行移植或诱导治疗失败的R/R DLBCL患者，研究者又进行了哪些新的探索？

免疫治疗在R/R DLBCL治疗中热火朝天
R/R DLBCL
在2019年6月，polatuzumab vedotin获FDA批准其与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合用药(Pola-BR），用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者（DLBCL），此获批基于一项1b/2期临床试验数据（GO29365），此研究结果显示，无论是在PFS还是OS，Pola-BR方案均优于BR方案。


PD-1/L1在治疗难治/复发或移植失败的霍奇金淋巴瘤的效果较好，但是在DLBCL治疗方面，其治疗结果令人失望。针对DLBCL的治疗，PD-1/L1的应用主要聚焦于初治患者，例如Pembrolizumab联合RCHOP用于初治DLBCL的I期研究结果显示，Pembrolizumab联合RCHOP方案并未表现出超越RCHOP预期的毒性，并在本研究中表现出较高的CR率（ORR为93%，CR为83%）。后期还需进行更大规模、随机对照的前瞻性研究来进一步对其疗效及毒副反应进行评估与验证。


双特异性抗体Blinatumomab (CD19CD3)在侵袭性B细胞淋巴瘤的II期研究中疗效中等，ORR达到37%。此研究中纳入部分经CAR-T治疗失败的患者（一般预后较差），在经过双特异性抗体治疗后，此类患者获得了不错的治疗效果。


在CAR-T治疗难治/复发性DLBCL方面，目前FDA批准了两款CAR-T细胞治疗产品——Kymriah和Yescarta用于治疗二线及二线治疗失败的DLBCL。CAR-T治疗的ORR约为50%-80%，CR约为40%-50%，其疗效较好，极具潜力，但是CAR-T治疗同样存在一些问题，例如，费用高昂、神经毒性等。


小分子靶向药物治疗，联合治疗是趋势

伊布替尼、来那度胺及利妥昔单抗三药联合治疗R/R DLBCL的II期研究——PCYC1123研究表明，在随访反应评估中，伊布替尼、来那度胺及利妥昔单抗的IR2组合的ORR为47%，CR为31%，CR状态持续最长达27个月。对于不适合进行SCT的R/R non-GCB DLBCL患者而言，伊布替尼、来那度胺及利妥昔单抗三药联合的IR2方案安全可控。但此方案需要进一步评估。


最后，赵培起医生总结到，DLBCL是一组高度异质性的侵袭性淋巴瘤，标准治疗方案R-CHOP不能治愈所有的DLBCL患者，因此研究人员一直在基于R-CHOP的基础上进行了诸多的探索以进一步提高DLBCL的治疗疗效、减少复发/难治的几率。对于不能移植的复发/难治DLBCL患者，研究人员在靶向药物、免疫治疗方面取得了一定的进展，但是对于最优的适宜人群和正确的疗法组合依然未知，还需要通过深入了解疾病机制，精准匹配药物和特定患者人群，使更多的患者获益。


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