CAR-T前的桥接治疗

橙色雨丝

复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤在等待标准的CD19 嵌合抗原受体Axicabtagene Ciloleucel治疗在细胞制备期间接受桥接治疗的患者的特征与结局

背景：

Axicabtageneciloleucel (axi-cel)和tisagenlecleucel (tisa-cel)都是自体的抗CD19 CAR-T疗法，目前被批准用于经过至少两线系统性治疗失败后的复发难治的成人弥漫大B细胞淋巴瘤。在让axi-cel获得批准的ZUMA-1研究中，从细胞过滤到将CAR-T细胞交付治疗医院的中位时间是17天(Neelapu, Locke et al. NEJM 2018)。桥接治疗，定义为从细胞过滤到开始清除淋巴细胞的化疗期间所进行的针对淋巴瘤的治疗，在ZUMA-1中是被禁止的。相比之下，在验证tisa-cel的关键性的JULIET研究中，从入组到回输的中位时间是54天，92%的患者接受的桥接治疗(Schuster et al. NEJM 2019)。桥接治疗是否会影响淋巴瘤CAR-T治疗的结果尚不明确。在此我们通过一项大样本多中心的队列来分析桥接治疗对接受axi-cel治疗的患者的影响。

方法和结果：

美国淋巴瘤CAR-T联合体包括17家美国学术中心，独立于生产厂家贡献了来自于接受CAR-T细胞标准治疗的患者的有关数据。截止到2018年8月31日，一共有300例弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行了细胞过滤以准备接受标准的axi-cel治疗。有23例患者进行了细胞过滤但未接受axi-cel治疗，20例因疾病进展或死亡而无法进行CAR-T回输，其中16例接受了桥接治疗。在此项研究中，我们分析了接受CAR-T治疗的修正的意向治疗人群共276例患者，中位随访时间是9个月。在这组患者中，146例（53%）接受了桥接治疗，130例（47%）没有接受桥接治疗。桥接治疗包括：单纯的激素 (n = 35, 24%)，化疗 (n = 73, 50%)，放疗 (n = 24, 16%)，或靶向治疗 (n = 14, 10%)。

比较基线情况，接受桥接治疗的患者有较高的ECOG评分（2 – 4 vs. 0 – 1，桥接24.8%, 无桥接 6.1%，p<0.001)，较高的IPI评分（3 -5 vs. 0 –2，桥接67.6%，无桥接, 34.3%，p <0.001)， 较多大于10 cm的大肿块 (28.2% vs. 13.0%, p = 0.002)，较高比例的免疫组化双表达MYC和BCL2 (42.5% vs. 24.6%, p =0.004)，部分患者如果不做桥接治疗的话无法满足ZUMA-1的全部入组标准 (48.6% vs. 30.0%, p = 0.002)。

在axi-cel回输后，桥接组与无桥接组有相似比例的严重（3级及以上）细胞因子风暴（CRS）(8.2% vs. 5.3%, p = 0.34) 和免疫相关神经毒性（ICANS） (35.2% vs. 28.2%, p = 0.25)。不过，桥接组进ICU的比例高于无桥接组(41.4% vs. 22.9%, p = 0.001)，而且中位住院时间也是桥接组更高 (15天 vs. 14 天, p =0.02)。尽管没有采集血细胞减少的相关数据，CAR-T治疗后使用G-CSF的比例也是桥接组更高 (48.2% vs. 32.1%, p = 0.006)。

在结局方面，在去除混杂因素后，多变量分析显示，桥接组和未桥接组在总缓解率(p = 0.2)，完全缓解率 (p = 0.19), 和无进展生存率 (p = 0.3)上没有具有统计学意义的显著差距。但是桥接治疗与显著较差的总生存率 (p= 0.001) 以及淋巴瘤特异性生存率相关 (p = 0.019)。淋巴瘤死亡率 (33.1% vs. 13.0%) 以及治疗相关死亡率（TRM）(6.9% vs. 1.5%) 都是桥接组更高 (p <0.001)。

结论：

接受桥接治疗的淋巴瘤患者，具有较差的基线情况，并且在axi-cel回输后，淋巴瘤特异性生存以及总生存都比未做桥接治疗的患者要差。这种较差的临床结局，一方面提示桥接治疗也许可以分辨出在生物学特性上有所不同的淋巴瘤亚组，另一方面，或许提示桥接治疗改变了宿主免疫或肿瘤微环境，从而影响到了CAR-T治疗的效果。不管有没有做桥接治疗，我们所分析的患者群中有7%因疾病进展或死亡未能接受axi-cel 的治疗。有必要通过前瞻性的研究来确定在各种桥接治疗的方法中，是否有哪个可以改善axi-cel治疗后的结局，以及是否桥接治疗应该仅限于那些在CAR-T细胞制备期间急需控制疾病进展的患者。

橙色雨丝

解读：

CAR-T疗法，目前仍然是新鲜事物，仍有许多问题亟待回答。有证据显示，高肿瘤负荷的患者，经CAR-T治疗后，虽然在总缓解率上与低肿瘤负荷患者没有明显差距，但是，在无进展生存和总生存上还是相对较差。另外，目前已经获得批准的两个CD19 CAR-T产品，因为产品设计和采用的技术上的不同，一个需要大约二、三周的时间来制备，另一个却需要两个月左右的时间来制备。基于上述原因，相当一部分患者，在接受CAR-T细胞回输之前，需要接受某种形式的桥接治疗（在国内甚至会采用自体干细胞移植这种形式），主要目的是降低肿瘤负荷，保持疾病稳定，为CAR-T治疗创造合适的条件。

这项研究的结果，发人深思。如果桥接治疗组较差的结局只是因为较差的基线情况，那么还好，但如果是因为桥接治疗改变了宿主体内的免疫环境以及肿瘤的微环境，那么就需要非常注意了。各种桥接治疗的方法中，哪些有利于之后的CAR-T治疗，哪些不利于之后的CAR-T治疗，目前还缺乏前瞻性的研究，所以，在有更多的证据之前，桥接治疗需要谨慎。

小小航海家

虽然看的很懵逼，但还是看完了

lydong2808

谢谢雨丝老师，又长知识了

15317035931果儿

我家明天就要桥接化疗（伊布+bcl2+西达或者地西他滨+vp16）.....

lucky001

医生给我解释 回输前的小化疗是为了给T细胞腾出空间 更好地发挥作用 方案是氟达拉滨+环磷酰胺

父亲早日康复520

雨丝哥 请问大b做cart的效果是不是优化于滤泡转化大b的效果

橙色雨丝

lucky001 发表于 2019-12-6 03:20
医生给我解释 回输前的小化疗是为了给T细胞腾出空间 更好地发挥作用 方案是氟达拉滨+环磷酰胺
...

这个不算是桥接治疗，这叫做lymphocyte depleting therapy，也叫做pre-conditioning therapy，是CAR-T细胞回输前的标准的预处理方案。

知道真相

你好雨丝大神能帮我看看小孩的b 超单子吗？这种情况要活检吗？是不是淋巴瘤呀？好担心希望你能回复一下我谢谢你！

文武之道

我们cart用了美罗华和伊布替尼。

患者家属123

B细胞086--战斗 发表于 2019-12-05 14:38
这是需要从多方位来解决。
1.家属及病人具备自救知识，当碰到复发或者治疗中进展时，二线方案挽救化疗期间同时了解CAR-T。哪种情况二线方案+移植获益大、哪种情况二线方案“试试看”，本质是为了入组CAR-T。马上CAR-T和化疗20-30次才想到CAR-T都不可取。需要冷静和勇气。

2.需要医生的医者仁心。
比如:国内的专家联盟加快出台适合中国的CAR-T的适应症。
比如:自己的中心目前没有CAR-T的，遇到明明适合的病人需要推荐。而不是就这样让病人在自己的中心，一线方案8次、二线方案6-8次、或者强行移植、或者再来个伊布替尼+来拿度胺的“三线方案”。
比如:有CAR-T的中心，更不要辜负病人，不要垄断。来咨询排队等做CAR-T病友都是千疮百孔，不要所有人先来个自体造血干细胞移植，真正急缓分明，用最适合的预处理方案。（不能--你不移植、你不接受大化疗、我不给你做CAR-T。你想讨论，来一句你是医生、我是医生，可以不在我们这里做之类。）

3.需要国内的CAR-T的药企要争气，提高产品质量的同时降低价格。数据发表要及时、公开。

说的太对了，我昨天就遇到一个您说的这样不要脸的医生，二线都耐药了，复发了，非让再做二线化疗，要不然不给做cart，此人北肿yzt没见过这种畜生

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希望康复吧

lucky001 发表于 2019-12-6 03:20
医生给我解释 回输前的小化疗是为了给T细胞腾出空间 更好地发挥作用 方案是氟达拉滨+环磷酰胺
...

现在治好了吗

萌琦琦

但作为家属来说，也没办法确认桥接的利弊啊

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