慢淋（2019.05.16）

橙色雨丝

伊布替尼联合纳武单抗治疗复发的非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的安全性和有效性：一项1/2a期研究

Anas Younes, MD，Joshua Brody, MD，Cecilia Carpio, MD，Armando Lopez Guillermo, MD，Prof Dina Ben-Yehuda, MD，Prof Burhan Ferhanoglu, MD et al.

背景：

预临床研究显示伊布替尼与免疫点抑制剂之间存在抗肿瘤的协同效应。此项研究旨在分析伊布替尼联合纳武单抗治疗复发或难治的B细胞恶性疾病的安全性和有效性。

方法：

我们在澳大利亚、西班牙、土耳其和美国的21所医院中开展了一项分为两个阶段的开放式的1/2a期临床研究。研究的第一阶段（剂量爬坡）的首要终点是评估每日口服伊布替尼（420mg或560mg）联合静脉滴注纳武单抗（每两周一次，每次3mg/kg）的安全性，以便为2期试验中复发难治的高风险慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（17p或11q缺失）、滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的推荐使用剂量提供依据。剂量优化采用了改良的毒性概率区间设计。研究的第二阶段（扩展阶段）的首要终点是在四个队列中初步的确定有效性：复发难治的高风险慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（17p或11q缺失），滤泡性淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤和Richter转化淋巴瘤。所有至少接受了一次治疗的参加者都被包括在初步分析中，并按照疾病类型分在不同的队列中。此项研究注册在ClinicalTrials.gov上，注册号为NCT02329847。研究还在进行中。

结果：

从2015年3月12日到2017年4月11日期间，有144位患者参与了这项研究。有3位患者在接受治疗之前就死亡了，因此，共有141位患者被纳入到分析中，其中14位患者参与了研究的第一阶段，127位患者参与了第二阶段。弥漫大B细胞淋巴瘤队列中在420mg剂量下出现了1例剂量限制性毒性反应（3度高胆红素血症），5天后得以恢复。伊布替尼和纳武单抗的组合在高风险慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，和Richter转化淋巴瘤中的总缓解率分别为61%（22/36），33%（13/40），36%（16/45）和65%（13/20）。最常见的各级别的不良反应是腹泻（33%），中性粒减少（31%），乏力（26%）。8%（11/141）的患者出现不良反应并死亡，其中没有1例是药物引起的。最常见的3-4度不良反应是中性粒减少（28%）和贫血（23%）。3-4度中性粒减少的发生率在弥漫大B细胞淋巴瘤的18%到慢性淋巴瘤细胞白血病/小细胞淋巴瘤的53%之间，3-4度贫血的发生率在滤泡性淋巴瘤的13%到Richter转化淋巴瘤的35%之间。最常见的严重的不良反应包括贫血（4%）和肺炎（4%）。最常见的免疫相关不良反应是皮疹（8%）和转氨酶上升（2%）。

结论：

伊布替尼与纳武单抗联合在慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤上显示出与单药伊布替尼相似的可接受的安全性和初步的有效性。在Richter转化淋巴瘤中的临床应答率看起来很有希望，支持做进一步的临床研究。

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解读：

伊布替尼和PD-1单抗都可以用于复发难治的B细胞淋巴瘤，而且，根据预临床研究，两者之间存在一定的协同效应。然而，根据这项初步研究，这个组合在几个常见的B细胞淋巴瘤类型中的效果非常一般，并不比伊布替尼单药更好。但是，其中也有一个亮点，那就是Richter转化淋巴瘤。我们都知道，慢淋出现Richter转化后，预后非常差，中位生存期不到1年，而且绝大多数情况下对化疗耐药。在这项研究中，伊布替尼联合纳武单抗在Richter转化淋巴瘤中获得了65%的总缓解率，甚至高于在未发生Richter转化的慢淋中的总缓解率，而且，10%的患者是完全缓解，这完全超出了预期。其它一些研究发现，PD-1单抗在未发生Ritchter转化的慢淋中几乎没有什么效果，那么，是不是Richter转化所带来的肿瘤细胞的生物学特性的改变，使得原本无效的PD-1单抗，在伊布替尼的协同下，反而能够充分的发挥作用了呢？这个问题确实值得进一步的研究。

慢淋冰

你好， 我想咨询一下现在病人白细胞200多 血红蛋白6补充后升到7点多，有脾大。没有做过化疗。现在医生建议FC 方案，很纠结应不应该化疗

小牛368

雨丝老师，您好，我父亲2017年12月查出cll，当时fcr方案4疗后，观察到今年5月发生进展，在江苏人民医院诊断为richter综合征，发生转化。由于医院测序报告还未出，还未给最终转化后的治疗方案，仍是按照出院报告的420mg每日伊布替尼进行治疗。
请问化疗、伊布替尼加pd1、cartt，有没有推荐的治疗顺序，一个方案不行了可以尝试下一个方案，望回复，非常感谢！

小牛368

小牛368

橙色雨丝

小牛368 发表于 2019-6-7 19:44
雨丝老师，您好，我父亲2017年12月查出cll，当时fcr方案4疗后，观察到今年5月发生进展，在江苏人民医院诊断 ...

p53缺失，化疗的意义不大。先用伊布替尼+PD-1控制病情，下一步做异体干细胞移植或CAR-T。

小牛368

橙色雨丝 发表于 2019-6-8 07:36
p53缺失，化疗的意义不大。先用伊布替尼+PD-1控制病情，下一步做异体干细胞移植或CAR-T。 ...

谢谢雨丝老师的回复，化疗效果不佳是指针对所有化疗的效果都不好吗？包括rchop这些吗？还有cart和异体基因移植哪个更优先喃？谢谢

小牛368

多按了个表情 没发撤回了。。。

小牛368

可否rchop联合伊布替尼，伊布替尼针对cll，rchop针对转化成的大B呢？

橙色雨丝

小牛368 发表于 2019-6-8 08:34
谢谢雨丝老师的回复，化疗效果不佳是指针对所有化疗的效果都不好吗？包括rchop这些吗？还有cart和异体基 ...

具体治疗听医生的。不存在哪个优先的问题，无论是CAR-T还是异体移植都有很多限制条件，需要根据实际情况来决定。

小牛368

橙色雨丝 发表于 2019-6-8 12:24
具体治疗听医生的。不存在哪个优先的问题，无论是CAR-T还是异体移植都有很多限制条件，需要根据实际情况 ...

好的，谢谢雨丝老师！