霍奇金淋巴瘤治疗回顾与展望

洪飞

北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院淋巴肿瘤科 应志涛 朱军
    ● 对于局限期霍奇金淋巴瘤（HL），可选择联合治疗模式，也可选择单纯ABVD方案化疗，这主要取决于放射野的特殊性及两周期化疗的疗效。

　　● ABVD仍是进展期HL的标准治疗方案，其与BEACOPP方案的优劣尚须随机临床试验进一步比较。

　　● 挽救性化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）是复发HL的标准治疗。对ASCT后复发患者，根据患者既往治疗情况，可选择放疗、化疗或异基因造血干细胞移植（RIC-Allo）。

　　● 目前比较有前景的新药有SGN-35和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。HL分子生物学的新进展可能为HL提供新的治疗靶点。
霍奇金淋巴瘤（HL）一线治疗进展

　　局限期HL

　　对于局限期HL，联合治疗优于单纯放疗，但单纯化疗是否优于联合治疗尚无定论。

　　多项临床研究显示，化疗联合受累野放疗的治疗模式疗效较好，且2周期ABVD（表）方案化疗＋受累野放疗能取得很好的疗效。两项试验（EORTC H9F和GHSG HD10）完成后有可能证实放疗剂量30 Gy较合理。由于BEACOPP方案在进展期HL中有良好疗效，因此有研究正在比较BEACOPP联合放疗与ABVD联合放疗的疗效。单纯化疗的远期毒性作用更少，但单纯化疗是否优于联合放化疗尚未达成共识，须大规模临床研究验证。

　　进展期HL

　　目前，进展期HL的标准治疗方案仍为ABVD。　

　　增加剂量BEACOPP方案是唯一经过大规模随机对照临床试验证实在总生存（OS）方面优于标准ABVD的方案，但其治疗相关毒性较大，推荐用于年龄＜65岁的患者。

　　复发难治性HL的治疗研究

　　挽救性化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）

　　挽救性化疗和ASCT是复发HL的标准治疗，但目前挽救性化疗尚无标准方案。

　　一项研究比较了161例复发HL患者随机接受标准剂量Dexa-BEAM和大剂量BEAM-ASCT治疗的疗效。结果显示，对于117例化疗敏感复发患者，BEAM-ASCT组的3年无治疗失败生存率（FFTF，55%对34%，P=0.019）和7年FFTF（49%对32%，P=0.02）均显著优于标准剂量Dexa-BEAM组，但两组患者的3、7年OS均无显著差异。对于24例入组前多次复发患者，两组的7年FFTF无差异（27%对32%）。因此，当患者首次疾病复发时建议其接受ASCT治疗。

　　对于复发难治性HL的挽救性治疗，目前尚无标准方案，比较常用的方案有Dexa-BEAM、ICE、GDP、mini-BEAM、GVD、IEV、DHAP、MINE等（具体见表），这些方案的总有效率为60%~87%。有研究认为含美法仑的方案会影响干细胞的采集。对于有较多不良预后因素的患者可选择两次移植，对于既往只接受放疗的复发患者或许能从传统剂量化疗中获得长期疾病控制。

　　ASCT后复发HL的治疗

　　对ASCT后复发患者，根据患者既往治疗情况，可选择放疗、化疗或异基因造血干细胞移植。

　　放疗适用于复发时为Ⅰ或Ⅱ期、无B症状、无结外病灶患者，特别是既往未接受放疗的淋巴结发生病变时。有研究显示，复发HL患者接受扩大野或受累野放疗的5年FFTF为28%。有关既往接受放疗的区域复发的研究资料很少，如果组织能耐受剂量可考虑放疗。

　　一项研究显示，39例ASCT后复发HL患者接受GVD治疗的有效率为75%，完全缓解率（CR）为17%，中位无事件生存（EFS）期为8个月。另有小样本研究表明ASCT后复发患者接受第二次骨髓移植可能有效，但挽救性化疗耐药患者未能从第二次ASCT中获益。

　　ASCT后复发HL患者接受清髓性异基因移植的治疗相关死亡率较高。一项研究纳入114例HL患者，给予清髓性异基因骨髓移植治疗后3年疾病进展率和移植相关死亡率（TRM）分别为52%和22%，5年OS为24%。托马森（Thomoson）等将ASCT后复发HL接受异基因造血干细胞移植与接受标准放化疗进行历史对照研究，发现移植组患者生存期更长，但我们应谨慎看待这种历史对照比较，须进行更大规模的前瞻性临床试验。

　　分子生物学研究进展

　　霍奇金淋巴瘤来源于成熟B细胞。经典HL中的Reed-Sternberg细胞（HRS）和结节性淋巴细胞为主型HL（NLPHL）中的LP细胞所占比例仅为0.1%~10%。

　　HRS细胞失去了B细胞典型的基因表达形式。HRS细胞大多会影响JAK/STAT或NF-kB信号途径，并能吸引许多组织细胞，产生炎性微环境，这可能有利于HRS细胞的生存，避免细胞毒性T细胞或NK细胞的攻击。将来，通过对HL中细胞之间相互作用的不断研究，可能为HL的靶向治疗提供更多方法。

　　新药研究展望

　　美国FDA已超过30年未批准新药用于治疗HL。最近研究发现几种药物在HL中有治疗前景，其中SGN-35和HDAC抑制剂正在进行临床试验。

　　SGN35是抗CD30抗体与抗微管药物monomethyl auristatin E（MMAE）的免疫交联物，其针对HL中的HRS细胞表面CD30抗原。一项I期研究显示，SGN-35治疗复发HL和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）可取得较好疗效。42例复发HL患者接受SGN-35治疗,17（37%）例患者获PR或CR，88%的患者治疗后肿瘤缩小。正在进行两项SGN-35治疗复发HL和ALCL 的Ⅱ期临床试验。

　　组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可抑制一系列蛋白的表达和功能状态。目前研究较多的包括panobinostat、vorinostat和MGCD-0103。一项Ⅰ期研究显示，panobinostat治疗13例复发HL患者的PR为38%，目前正进行相关Ⅱ期临床试验。一项Ⅱ期试验采用vorinostat治疗5例复发HL患者，有1例达PR。另一项Ⅱ期研究显示，MGCD-0103治疗复发难治性HL，在30例可评价患者中，80%的肿瘤缩小。

　　依维莫司是一种mTOR抑制剂，15例患者接受该药治疗，47%达PR。蛋白酶体抑制剂硼替唑咪可抑制NF-kB激活，一项I期研究显示，硼替唑咪联合ICE方案治疗复发HL，12例患者中有6例PR，3例CR，总有效率为75%。利妥昔单抗可减少HL肿瘤微环境中的B细胞，改变HRS细胞的生存环境。22例复发HL患者接受单药利妥昔单抗治疗，5例PR或CR，8例疾病稳定（SD）。来那度胺治疗复发HL，12例可评价患者中有4例有效。自体LMP-2特异性细胞毒性T淋巴细胞（LMP-2 CTL）对EB病毒（EBV）+ HL有效，6例患者在造血干细胞移植或化疗后接受LMP-2 CTL治疗，随访22个月时，有5例患者仍处于缓解状态。

　　未来可能会联合几种新药组成非化疗为基础的方案，并可关注新的疗效预测指标，期望能对HL进行个体化治疗

P...

这几天终于用手机在治疗开始看完这个知识板块最后一章节课了！感谢