早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤应放疗

李寻欢

医科院肿瘤医院放疗科 李晔雄  
结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤是东亚和南美常见的恶性淋巴瘤，而欧美少见。不同原发部位结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤具有较大的异质性。它以鼻腔NK/T细胞淋巴瘤为原型，鼻型NK/T细胞淋巴瘤通常定义为鼻腔以外结外部位、但具有相同临床病理特征。在最近的WHO分类中，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤指来源于上呼吸道，而鼻腔外NK/T细胞淋巴瘤指上呼吸道外NK/T细胞淋巴瘤。鼻腔外鼻型NK/T细胞淋巴瘤最常见的原发结外部位为韦氏环、皮肤、胃肠道、睾丸、肾和软组织等，国内以韦氏环最常见。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤以血管中心性病变为主要病理特征，和EB病毒感染有关。临床特征为青年男性多见，病变常为局限性I-II期，初诊时较少有区域淋巴结或远处转移，对放疗敏感但化疗抗拒，失败部位主要为远处结外器官，晚期预后差等特点。放射治疗是早期鼻腔和韦氏环NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段。
1．  治疗历史
     1994年欧美淋巴瘤（REAL）分类前，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤称之为中线坏死性肉芽肿、中线恶网、恶性肉芽肿等，这些名称均为临床诊断，而非正式的病理诊断。在临床上，它主要表现为局限性的粘膜下广泛病变，病变常常局限于上呼吸道，病史可以长达数年。如果不进行治疗，预后较差，部分病人表现为侵袭性病变，病程进展快。历史上，这些疾病的治疗原则主要为放射治疗，少部分病人加化疗，生存率达到50%以上。随着免疫学进展，免疫组化在淋巴瘤诊断中得到广泛应用，逐步认识到这些疾病属于原发结外的淋巴瘤。主要来源于NK细胞，少部分来源于细胞毒性T细胞。1994年REAL分类命名为血管中心性淋巴瘤，此后，WHO更名为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。从1994年开始，考虑到疾病是具有明确临床病理特征的一种侵袭性淋巴瘤，在大部分单位，治疗上逐渐从放疗为主转向化疗为主要治疗，病人接受单纯化疗或者长疗程化疗，放疗仅作为挽救治疗手段，或者只少部分病人接受放疗±化疗。然而，最近十年的大量证据显示，化疗为主要治疗的有效性和获益并未得到明确和证实。首先，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤对阿霉素为基础化疗方案相对抗拒，目前缺乏有效的、标准的T细胞淋巴瘤化疗方案，化疗有效率低，放疗近期疗效远高于常规化疗。第二，从长期疗效来看，放疗为主的疗效显著优于单纯化疗或化疗为主的疗效，另外一些研究则显示，和单纯放疗比较，化疗加入放疗未进一步改善生存率。第三，如果以化疗为主，治疗失败仍以局部区域为主的话，部分病人仍然可以被放疗挽救治疗。结外NK/T细胞淋巴瘤疗效差和病情迅速进展的治疗相关因素主要为单纯化疗和小野低剂量照射。放疗为主要治疗手段时，应采用扩大野高剂量照射。以下从这方面专题阐述。

2．  放化疗的近期疗效
      表1和表2总结了化疗和放疗的近期疗效。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤对以阿霉素为基础的标准化疗方案（CHOP）抗拒，表现为化疗后完全缓解（CR）率低，为5-50%，通常低于40%，更为重要的是，有40-51%的病人对常规化疗无效，表现为稳定或进展。这一特征和弥漫性大B细胞淋巴瘤显著不同，后者有60-80%的病人可以达到CR。而结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感，CR率超过75%，放疗无效（S+PD）的病人低于17%。
      需要特别指出的是，中国医学科学院肿瘤医院的研究结果显示，鼻腔NK/T细胞淋巴瘤和韦氏环NK/T细胞淋巴瘤的化疗敏感性存在差异。虽然韦氏环NK/T细胞淋巴瘤的化疗CR率同样较低（34%），但有较多的病人可以达到PR（55%），仅11%的病人表现为稳定或进展。因此，韦氏环NK/T细胞淋巴瘤对常规化疗相对敏感。化疗在韦氏环NK/T细胞淋巴瘤中起到相对重要的作用。

表1：化疗的近期疗效

		例		分		例	近期疗效(%)
作者	时间	数	原发部位	期	化疗方案	数	CR	PR	SD		PD
Calvo P	1993	29	上呼吸道	I-IV	CHOP, MACOP-B	10	40	10	50 (S+PD)
Ribrag	2001	20	鼻腔+鼻咽	I-II	CHOP, CHOP-like	12	25	42	0		33
Kim GE	2001	143	上呼吸道	I-II	CHOP, BACOP	39	5	46	49 (S+PD)
Kim WS	2001	17	鼻腔+鼻咽	I-II	CHOP	15	40	20	40 (S+PD)
Cheung	2002	79	鼻腔+鼻咽	I-II	ProMACE-Cytabom CHOP	61	49 (CR+PR)		51 (S+PD)
Kim BS	2003	59	上呼吸道	I-IV	CHOP, COPBLAM-V	59	35.6	10	24	30.5
Li CC	2004	77	上呼吸道	I-IV	CHOP	18	50	-	-	-
Kim K	2005	53	上呼吸道	I-II	CHOP, COPBLAM-V	16	38	19	0	44
Kim SJ	2006	43	上呼吸道	I-II	CEOP-B	43	44	23	33 (S+PD)
潘战和	2005	90	鼻型	I-IV	CHOP, EPOCH	34	41	26	15	18
何义富	2006	108	鼻腔NHL	I-II	CHOP, EPOCH	27	30	18	22	30
Li	2006	105	鼻腔	I-II	CHOP, BACOP	40	20	40	18	22
Bossard	2007	48	鼻腔	I-IV	CHOP,CVP, ACVBP, COPADM/CYVE	48	50			50
Guo	2008	63	鼻腔	I-IV	CHOP	59	49	10	20	20
吾甫尔.艾克木	2008	57	鼻腔	I	CHOP	22	23	41	36
杨勇	2009	177	上呼吸道	I-II	CHOP, EPOCH	158	30	30	21	18
Li, et al	2009	145	鼻腔	I-IV	CHOP, CHOP-like	52	17	37	21	25
		95	韦氏环	I-IV	CHOP, CHOP-like	62	34	55	6	5
Ma X	2009	75	上呼吸道	I-II	CEOP, CEOP+Semustine	75	24	36	29	11

何义富：鼻腔NHL，73%为鼻型NK/T细胞淋巴瘤，和潘战和的研究都来源于中山医肿瘤中心。

表2：放疗的近期疗效

					放疗剂量	放疗	近期疗效(%)				局部失
作者	时间	例数	原发部位	分期	(中位值)	例数	CR	PR	SD	PD	败(%)
Calvo	1993	29	上呼吸道	I-IV	40-60	19	74	10	16 (S+PD)
Kim G*	2001	143	上呼吸道	I-II	50.4 Gy	104	69	15	15 (S+PD)		48
Kim G*	2000	92	上呼吸道	I-II	50.4 Gy	92	66	17	16 (S+PD)		50
Koom*	2004	102	上呼吸道	I-II	45 Gy	102	72	14	14 (S+PD)		47
Kim K	2005	53	上呼吸道	I-II	50 Gy	33	94	0	0	6
Cheung	2002	79	鼻腔+鼻咽	I-II	50 Gy	18	78			22
Li CC	2004	77	上呼吸道	I-IV	40-50 Gy	11	55
Chim	2004	67	鼻腔	I-IV	44-50 Gy	7	100	0	0	0
潘战和	2005	90	上呼吸道	I-IV	91%>40 Gy	30	67	23	7	3
Li	2006	105	鼻腔	I-II	50 Gy	65	83	9	3	5	7.8
Li, et al	2009	145	鼻腔	I-IV	50 Gy	93	85	8	2	5	6.9
		95	韦氏环	I-IV	50 Gy	33	76	18	0	6	5.3
吾甫尔	2008	57	鼻腔	I	50 Gy	35	74	20	6
Ma, et al	2009	64	鼻腔	I-II	50 Gy	23	70	13	4	13

*From YonseiUniversity College of Medicine, Yonsei Cancer Center, Korea.
潘战和：2例单纯放疗，54例化疗后放疗，其中30例可评价放疗疗效。

3．  放疗为主治疗优于化疗
     由于对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的生物学行为缺乏认识，既往没有标准的治疗原则，治疗原则存在较大的差别，不同的肿瘤中心甚至在同一医院不同医生之间都存在治疗上的差别。治疗原则包括单纯化疗、单纯放疗、放疗后化疗、化疗后放疗或同步放化疗，甚至高剂量化疗加干细胞移植。预后也存在很大的差别，5年生存率从15%至86%。
      2000年以后，有七项大的研究比较放疗和化疗的疗效（表3），单纯放疗或放疗为主治疗（放疗后化疗或短疗程化疗后放疗）的5年总生存率为50%至83%，而以单纯化疗或化疗为主治疗（6-8周期化疗加或不加放疗）的疗效显著低于放疗为主的治疗，5年总生存率仅为12%至32%，两者生存率差别均在30%以上。另外五项研究则显示，单纯放疗和放疗加化疗比较，放疗加入化疗并未进一步改善病人的总生存率，单纯放疗的5年总生存率为30%至76%，而综合治疗的5年总生存率为38%至77%，也就是说，综合治疗和单纯放疗疗效相似。这一现象可以用化疗相对抗拒，有效率较低有关。最近有两项来自日本和韩国的同步放化疗研究方案同样将放疗放在重要位置，2-3年总生存率在78-86%。
中国医学科学院肿瘤医院的另一项研究显示，由于韦氏环对化疗相对敏感，化疗的作用相对重要，综合治疗的疗效可能优于单纯放疗。

表3. 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤放疗或化疗为主要治疗的生存率比较

作者	时间	例数	原发鼻腔	分期	治疗	5年总生存率
			例数 (%)			(%)	P
放疗优于单纯化疗或化疗为主的治疗
Chim, et al	2004	67	67 (100)	I-IV	RT: 7 例	83.3 (10)	0.03
(香港)					CT + RT: 59 例	32
You, et al	2004	46	46 (100)	I-II	RT: 6 例	83.3	0.027
					CT ± RT: 40 例	28.5
Li CC, et al	2004	56	43/77(56)	I-II	RT: 11例	50	0.01
					RT + CT: 27例	59
					CT: 18例	15
潘战和等	2005	93	未说明	I-IV	CT + RT: 54例	约30	<0.05
(中山医)					CT: 34例	约0
何义富等E	2006	108	108 (100)	I-II	CT + RT：81例	60	0.001
(中山医)					CHOP：27例	20
杨勇等	2009	177	143 (81)	I-II	CT + RT：140例	53.4	<0.01
(中山医)					CHOP：37例	18.3
Barrionuevo	2007	78	上呼吸道	I-IV	RT: 39例	57	0.009
					CT + RT: 18 例	25
Huang et al	2008	82	66 (80)	I-II	RT ± CT: 74例	62.1 (3)	0.000
(华西)					CT: 8例	12.5 (3)
Au, et al	2009	57	不明	I-II	RT + CT: 34例	约59	0.045
(国际)					CT: 23例	约29
放疗和放疗+化疗的疗效相同
Cheung, et al	2002	79	79 (100)	I-II	RT ± CT: 18例	29.8	0.693
					CT ± RT: 61例	40.3
Kim, et al	2001	143	74 (52)	I-II	RT: 104例	35	0.93
					CT + RT: 39例	38
Kim, et al	2005	53	29 (55)	I-II	RT: 33例	76	0.27
					CT + RT: 20例	59
Li YX, et al	2006	105	105 (100)	I-II	RT: 31例	66	0.518
(李晔雄等)					RT + CT: 34例	77
					CT+ RT ± CT: 37例	74
吾甫尔等	2008	57	57 (100)	I	RT: 15例 RT+CT: 20例 CT+RT: 22例	57.1 61.9 55.0	>0.05
Ma, et al	2009	64	64 (100)	I-II	RT: 23例	57.9	0.469
马辉辉等					RT + CT: 41例	61.5
放疗为主
Aviles, et al	2000	108	108 (100)	I-II	RT+BACOP: 108例	86 (8)
化疗为主
Kim, et al	2003	59	45 (76)	I-IV	CT ± RT: 59例	44.2 (2)
Bossard, et al	2007	48	48 (100)	I-IV	CT: 48例 (4例+RT)	49
Wang, et al	2007	53	53 (100)	I-II	CT + RT: 53例	75.6 (2)

4．  化疗局部失败仍能被放疗挽救治疗
      由于肿瘤对化疗相对抗拒，长疗程的常规化疗可导致较多的病人在化疗中局部或远处结外器官进展，这是化疗疗效差的主要原因。至少有三项研究报道了化疗为主要治疗中疾病进展情况，既使在化疗后达到CR的病人，至少有一半以上的病人在以后的随诊中出现病变进展和复发。如果化疗中病变进展或复发仍然局限于局部区域，部分病人可以通过放疗得到挽救治疗。
一项研究来自于中国香港（Queen Elizabeth医院），59例I-II期上呼吸道NK/T细胞淋巴瘤先接受化疗，31例（51%）在化疗中进展，其中远处结外器官进展14例，占进展病人的45%，另外17例为局部区域进展，占进展病人的55%。在17例局部区域进展的病人中，有9例通过挽救性放疗达到了CR。在另一项中国香港（Queen Mary医院）的研究中，59例接受首程化疗，35例(59%)达到CR，但在这些CR的病人中，有一半（19例，54%）以上的病人出现复发，13例为局部复发，6例为全身结外复发。在未达CR的24例病人中，22例为局部进展或持续病变，2例为全身进展，经再程挽救性化疗，23例死亡，仅一例存活。同样，在韩国首尔大学的研究中，59例均以化疗为主，少部分病人接受挽救性放疗，27例（46%）在化疗后达到CR或PR，32例（54%）化疗无效（S+PD）。27例达CR/PR的病人中，15例复发（56%），其中9例局部区域复发，6例全身转移。Lee等报道14例I-II期IMEP化疗后，7例(50%)局部复发的病人经放疗挽救治疗达完全缓解。

5．  放疗成败取决于合适的照射野和照射剂量
      早期结外NK/T细胞淋巴瘤疗效差和病情迅速进展的相关因素主要为单纯化疗和小野低剂量照射。如果以放疗为主要治疗手段，必须采用扩大野照射，根治剂量为50Gy。粘膜下广泛浸润是结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床特点，决定了照射野不能用小野照射（大体肿瘤外放2cm或外放一定边界），扩大野照射要包括整个鼻腔、副鼻窦、邻近的结构和组织。
在韩国的一项研究中，102例I-II期上呼吸道NK/T细胞淋巴瘤接受单纯放疗，但采用小野和低剂量照射（大部分病人低于50 Gy），局部复发率高达50%，5年生存率仅为40%。中国医学科学院肿瘤医院使用扩大野、50 Gy作为根治剂量，105例I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤接受以放疗为主的治疗(仅3例接受单纯化疗)，5年总生存率和无进展生存率分别为为71%和59%，I期分别为78%和63%，II期分别为46%和40%。放疗后的局部失败率仅为7.8%。表4总结了局部复发和照射剂量相关性的研究结果。需要指出的是，对于放疗敏感的淋巴瘤，如结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，局部控制率达到90%以上才可以接受，否则，和不适当的照射野和照射剂量有关，并影响病人的生存。

表4: 鼻腔或鼻型NK/T细胞淋巴瘤局部复发与照射剂量的关系

			原发		放疗	局部复发
作者	时间	分期	部位	参数	例数	复发例数	%	P值
Shikama	2001	I-II期	鼻腔*	>46Gy ≤46Gy	22 20	1 5	5 25	0.087
Cheung	2002	I-II期	鼻腔＃	>50 Gy ≤50Gy	25 44	3 12	12 27.3	0.400
Koom	2004	I-II期	头颈部	≥45 Gy <45 Gy	77 25	29 16	38 64	0.02
Isobe	2006	I-II期	头颈部	≥50Gy <50Gy	26 9	6 6	23 67	0.038
Sakata	2006	I-IV期	鼻腔	≤52 > 54	9§ 6§	6 0	67 0	NA
Wu等 (华西)	2008	I-IV期	鼻腔	< 50 ≥50	14 66	9 22	64 32	NA
Huang (华西)	2008	I-II期	头颈部	≥54Gy <54Gy	28 46	75% (5y-OS) 46% P=0.019	60% (DFS) 33% P=0.004

*部分为B细胞淋巴瘤；＃其中10例因化疗后进展未行放疗；§分析15例非大肿块病例；

6．  治疗建议
      考虑到放疗可以根治大部分早期NK/T细胞淋巴瘤，肿瘤对放疗抗拒，对化疗抗拒，常规化疗并未显著改善病人的生存率，而且缺乏有效的T细胞淋巴瘤化疗方案，I-II期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤应先做放疗，再根据预后因素做巩固性化疗。同步放化疗可能增加病人的毒副作用，耐受性降低，需要更多的临床研究。
在接受高剂量扩大野照射的病人中，有10-30%会出现远处结外器官受侵。因此，如何进一步提高生存率成为这部分病人治疗成败的关键，需要探索更为有效的全身治疗方案，包括更有效的化疗方案和靶向治疗药物等。

不是亲人胜亲人

文章太好了！医学家们太伟大了！给他们加油！争取早日攻克！把肿瘤踩在脚底下，永远不能翻身，不能再祸害人类啦！

wendyyycvenus

有用，有信心。

河马

加油！早日攻克医学难题，挽救人类生命！

Liminghan

你好，我妹妹就是nkt细胞淋巴瘤，经放化疗后，3年后，现在复发了，请问在国内哪里治疗最好！急。。现在高烧快2个月。。每天发烧。求求大家指点迷津。。万分感谢！！