【微课堂】文字学习资料，复发难治霍奇金

孔雀河

1、如何界定复发/难治霍奇金淋巴瘤

难治性霍奇金淋巴瘤是指患者在初次治疗过程中就再次出现淋巴瘤的进展，我们称之为难治性霍奇金淋巴瘤。

复发性霍奇金淋巴瘤是指在诱导缓解过程中，患者已经达到完全缓解，完全缓解至少一个月以后，淋巴结再次出现肿大，活检证实还是霍奇金淋巴瘤，这时我们称之为复发性霍奇金淋巴瘤。对于复发性霍奇金淋巴瘤一般出现有两种情况，一是早期复发，我们认为早期复发是指经过联合化疗治疗达到CR后，完全缓解时间少于1年，称之为早期复发。

对于复发性霍奇金淋巴瘤还有一部分患者是晚期复发，晚期复发是指化疗达到完全缓解后，持续缓解时间大于1年以上，这之后再出现疾病的复发称之为晚期复发。

对于复发和难治的霍奇金淋巴瘤，是治疗中相对比较困难的一部分患者，而且早期复发及难治性霍奇金淋巴瘤会影响患者长期存活率和生存率。

在文献中可以看到早期复发和晚期复发的20年存活率分别是11%和22%，晚期复发患者约40%可以通过常规剂量化疗而达到治愈；难治性霍奇金是预后最差的，长期无病存活率不足10%。

2、出现复发/难治情况时，是否需要再次活检

答案是肯定的。对于霍奇金淋巴瘤无论出现难治或复发时，都建议患者再次取活检，目的是要明确淋巴结性质病理类型。

因为霍奇金淋巴瘤，是CD30阳性的，大部分能看到典型的RS细胞。但对于CD30阳性的淋巴瘤除了霍奇金外，还有间变大、灰区，这些患者也会出现CD30阳性。因此当患者出现疾病进展复发或难治的时候，需要再次取材病理重新诊断，来判断是否是霍奇金淋巴瘤还是灰区淋巴瘤或者是间变大淋巴瘤。

对于晚期复发的患者更需要重新活检，因为在患者化疗后再次出现淋巴结增大，需要判断是原病复发还是二次肿瘤或者其他问题。

因此对于难治复发的患者，活检是非常必要的。

在霍奇金淋巴瘤患者疑似复发时，除了活检以外，还应该进行全身检查，看是局部复发还是全身复发。

3、挽救性治疗方案及适用情况

对于难治复发霍奇金淋巴瘤在再次活检病理明确诊断后，会根据实际情况选择相应治疗手段。首先有部分患者可以选择挽救性放疗，对于挽救性放疗一般选择首次治疗中没有放疗的患者，如果患者复发时没有全身症状，是局部单一淋巴结区的病变，可以给予挽救性放疗，挽救性放疗对于化疗失败的局部病灶患者效果还是比较好的，文献显示长期缓解率也比较高。

除了放疗以外，第二选择的治疗方法就是挽救性化疗，对于首发为一期病变，初次治疗只给予单纯放疗就达到CR的患者，复发后给予挽救性化疗还是相对非常敏感的，此类患者90%可以达到第二次完全缓解，70%可以达到长期无病存活，此类患者的治疗疗效和初治患者的治疗疗效是基本相似的。

对于晚期复发的患者，如果患者因年龄或身体原因不适合自体造血干细胞移植，还是可以采用标准剂量化疗，使大多数患者达到完全缓解。但是对于初治CR后一年内复发的这些早期复发患者或者复发时伴有B症状，存在结外复发的患者或者大复发的患者，还是建议采用挽救性化疗，并且在化疗后如果身体条件和年龄允许的情况下桥接移植，这样对于患者长期生存率还是有益的。

自体造血干细胞移植还是会受到一些因素影响其疗效。第一是移植时肿瘤是否还对化疗敏感，前期挽救性化疗达到缓解，对化疗还保留很高敏感性的这部分患者移植效果会比较好。第二是移植前患者化疗次数对自体移植的影响也是很明显的，第三是移植时患者最大肿瘤的体积对移植的疗效也是有影响的，如果移植时仍带有较大的肿瘤负荷，会降低长期生存。

有研究认为，患者在移植前有明显B症状、结外病变以及CR持续状态小于一年，都是移植预后不良的因素。含有0-1个不良因素的复发难治患者进行造血干移植后的EFS（无事件生存率）大概是83%，含有2个不良因素的患者移植后EFS明显下降到27%,含有3个预后不良因素的患者移植后EFS只有10%，因此看到是否具有预后不良因素对于患者的整体生存还是很有借鉴意义的。

淋巴瘤的患者大多数还是选择自体造血干细胞移植，而异基因造血干细胞的移植现在应用的相对来说还是比较少的，一个就是考虑患者的状态，在一个原因是异基因移植后患者还会存在复发的风险。

4、复发/难治霍奇金淋巴瘤的新药及临床试验

临床上除了我们常见的放疗化疗移植以外，这几年比较新的治疗方法就是靶向治疗。目前FDA批准的已经使用于复发难治霍奇金淋巴瘤的药物有两种，一个是CD30单抗，另一个是抗PD-1的药物。

CD30单抗

我们都知道霍奇金淋巴瘤，肿瘤细胞表面表达CD30，因此CD30单抗对于霍奇金淋巴瘤还是非常有效的。目前CD30单抗SGN-35已经被批准用于治疗经过自体干细胞移植或者两种化疗方案治疗后复发的经典霍奇金淋巴瘤患者，那么NCCN指南也把它列为移植后维持治疗以及复发后的一线推荐的治疗方法。

那么对于CD30这个药物，最早临床试验是采用单药的方式，单药每3周一个周期，病人最多可以用到16个周期，显示对于难治复发的这一类患者总有效率能达到70%多，那么完全缓解率能达到34%。

现在新的研究显示CD30单抗联合苯达莫司汀治疗对于难治复发的霍奇金淋巴瘤也会取得一个比较好的疗效。CD30单抗联合苯达莫司汀，每3周一个疗程共6个疗程。患者在2个周期以后，如果病人缓解比较好以后就可以进行自体造血干细胞移植，这个试验的整体的CR能够达到82%,总体有效率能达到94%，因此我们看到，CD30单抗联合苯达莫司汀的方案可以进一步提高复发难治霍奇金的疗效，而且对于造血干细胞采集方面，并没有出现一个负面的影响。

PD-1单抗

那么除了CD30单抗以外，现在美国FDA批准了用于难治复发霍奇金淋巴瘤的另一个新药就是PD-1单抗。

PD-1、PD-L1免疫疗法就是通过这些药物来阻断PD-1、PD-L1通路，从而激活人体自身的一个免疫系统，攻击肿瘤细胞。目前，新的PD-1、PD-L1免疫疗法的出现就是通过这种药物封闭了活化T细胞和肿瘤细胞联合的通路，使肿瘤细胞能够接受到人自体的活化T细胞的攻击。PD-1和PD-L1目前在欧美上市各有两种药，两个PD-1两个PD-L1。他们的单药的一期二期的临床试验，总有效率能够达到60-70%以上。

北医三院现在CD30单抗的临床试验已经入组结束了，目前马上要开始一个国产PD-1的临床试验，复发难治霍奇金淋巴瘤患者可以有一个新的选择。

CD20单抗

免疫治疗除了国外FDA已经批准上市的CD30、PD-1两个药物，临床上还能采用的靶向治疗还包括利妥昔单抗，CD20单抗。CD20在经典霍奇金淋巴瘤的表达也有25-30%，因此对于部分病人可以再次取病理活检看是否有CD20表达，部分患者也可以得到治疗效果。

硼替佐米

临床试验中对于复发难治霍奇金淋巴瘤还有给予硼替佐米，硼替佐米是一个多发性骨髓瘤药物，主要作用于 NF-κB通路，认为在肿瘤的发生和发展过程中是与 NF-κB通路有关系的，因此对于一些反复治疗无效的复发难治的霍奇金淋巴瘤患者，MD安德森癌症中心报了一个小样本数据，认为移植+硼替佐米对于少部分患者是有效的。

其他新药及新疗法

除此以外，现在国外对于复发难治霍奇金淋巴瘤的临床试验的靶向药还有CD80单抗、CD40单抗、人源化抗白介素13单抗以及组蛋白酶抑制剂、PI3K抑制剂，都在进行一二期的临床试验，也期待这些药物能够尽早的进入我们国内。

除了这些单抗表面抗体的治疗以外，目前新兴还有就是免疫细胞治疗的方法即CART治疗。

5、PET-CT检查对复发/难治霍奇金淋巴瘤意义

临床上PET-CT对于霍奇金淋巴瘤的治疗评估还是非常有意义的，那么两个周期PET-CT的评估患者是否能够达到缓解,这对于他的长期生存以及总体缓解是明显有意义的一个指标。

对于复发难治霍奇金淋巴瘤，首先要进行再次活检，明确病理诊断及病理特点；其次是PET-CT全身评估，看看是局部复发还是全身复发是否合并有结外病变，这对于患者预后都是有意义的。在明确病理诊断和全身评估后，再根据患者全身情况是否有合并症的情况，来选择患者适合的治疗。

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