霍奇金淋巴瘤精准治疗策略。美罗华加beacopp，还有来那度胺代替博来霉素

六日

霍奇金淋巴瘤（HL）是一种罕见的B细胞恶性淋巴瘤，多发生于年轻人。尽管HL治疗效果较好、治愈率较高，但许多患者由于延迟、不良反应等原因，尚未达到最佳治疗效果。如何减少早期病例放、化疗剂量、降低远期不良反应值得进一步探讨。晚期HL患者如何选择合适的方案以避免强度不足和过度治疗是目前关注的重点。对于复发和难治患者，如何解决初始治疗无反应或者治疗后复发仍是难题。随着多种高效的医药制剂被发现，如何把高效的新药加入到标准的治疗方案中仍在研究试验阶段。现将重点关注有关HL治疗的热点问题，结合循证医学相关文献进行探讨，以期为淋巴瘤患者提供更为精准的治疗。
一、HL的分期治疗
研究显示，疾病的分期对最佳治疗方案的选择至关重要。HL患者的分期需要病史、物理检查、实验室检查以及受累部位正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查。目前临床分期主要按照Ann Arbor分期系统，同时结合Cotswold修订部分，再配合PET-CT进行肿瘤代谢改变的检测，为患者制定高度分层的治疗方案和预后模型。
HL患者的初始治疗常根据疾病的组织学、解剖学分期以及是否存在不良预后特征等进行选择。早期患者主要采用综合治疗的方法，通常是短周期化疗加低剂量受累野局部放疗（IF-XRT），其中预后良好患者接受2个周期ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春碱和氮烯唑胺）联合20 Gy IF-XRT治疗；而对于伴有不良预后因素（包括侵犯多个淋巴结区域、结外病变和纵隔巨块病变等）的患者，可选择联合化疗加IF-XRT进行治疗。晚期患者常接受较长疗程或增强剂量的化疗，为尽可能减少治疗不良反应的发生，目前仍以ABVD作为标准治疗方案。大多数复发或难治性HL患者选择大剂量化疗加自体干细胞移植（ASCT）作为标准治疗方法，但ASCT治疗失败后仍缺乏有效的治疗方案。在对HL的治疗中，PET-CT可以提供解剖学和功能学上的信息，已经成为HL分期、疗效监测与评估以及治疗方法选择的最准确工具。
二、早期HL患者是否可减少放、化疗治疗剂量
为减少放疗引起的长期不良反应，单独化疗是目前的研究热点。一项荟萃分析选取了1 245例患者，结果显示联合治疗和单独化疗的完全缓解（CR）率无显著差别，但联合治疗更有益于总生存期（OS）和肿瘤控制。RAPID研究发现，ABVD方案3个疗程后，放疗和无放疗的PET阴性患者3年无进展生存（PFS）率差异有统计学意义（97.0%比90.7%，P<0.01）。另一方面，EORTC的H10试验中接受单独化疗的患者1年PFS率为95%，略低于综合治疗方案，基于两组的治疗失败数（25∶8），PET阴性的患者仍把综合治疗作为标准治疗方案。但有建议称，对于2个疗程后评估获得CR的年轻患者，可以单独行化疗。以上2个试验证明对于PET-CT显示阴性的患者，联合化疗的PFS相对较高，而短期随访显示单独化疗和联合治疗的OS无差别。
有试验尝试通过降低放疗剂量来减少患者的不良反应。通过对美国杜克癌症研究所记录的1994至2012年早期预后不良的HL患者进行Kaplan-Meier分析得出结论：当患者接受过大于4个周期的ABVD治疗后可减少放射剂量，且此方案比4个周期ABVD加30 Gy IF-XRT的标准治疗方案更能减少治疗不良反应。
同样也有试验尝试减少化疗剂量。德国HL研究小组对HD13研究表明，在保持30 Gy的IF-XRT情况下减少化疗，AVD（多柔比星、长春碱、氮烯唑胺）的疗效并不显著劣于ABVD，但氮烯唑胺、博来霉素同时省略后病情明显恶化。
三、晚期HL如何选择一线治疗方案
晚期HL患者可使用多种联合化疗方案且选择很多，患者可以从提高剂量和强度的化疗中获益，如何避免强度不足和过度治疗是关注的重点。有大量文献和报道比较新的治疗方案与ABVD在安全性和有效性之间的差别，力图进一步提高治愈率。其中GHSG的HD9试验是最为经典的试验之一。在此试验中随机分配1201例晚期患者为COPP/ABVD（环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松/多柔比星、博来霉素、长春碱和氮烯唑胺）、BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松）或者增强剂量的BEACOPP（escBEACOPP）3个治疗组，并且于化疗结束后行巩固放射治疗。10年后，3组的OS率分别是75%、80%和86%。结果证明escBEACOPP方案在肿瘤控制方面比ABVD更加优越，可明显降低肿瘤复发的风险，对预后较差的患者有一定获益。然而，ABVD治疗失败的患者可接受多种二线治疗，且escBEACOPP不良反应较强。所以ABVD仍是广为接受的一线治疗方案。
Stanford Ⅴ方案（多柔比星、长春碱、氮芥、依托泊苷、长春新碱、博来霉素、泼尼松）是另一种有效治疗方案。美国Ⅲ期临床试验（E2496）比较了ABVD方案和Stanford Ⅴ方案，中位随访6.4年后，70%的肿瘤长期控制率并不理想，两组无失败生存率分别为74%和71%，OS率均为88%，并无明显差异且不良反应发生率相似。因此Stanford Ⅴ方案能否成为晚期HL治疗的新标准还有待证明。
除此之外，两项临床试验也尝试了利妥昔单抗联合BEACOPP治疗方案，结果显示CR率和无事件生存率都较理想，但仍需要更多的临床试验来证实此方案的疗效。有试验尝试老年患者除接受4~8个周期的AVD治疗外，每日给予5~35 mg的来那度胺，其结果显示良好，提示在标准化疗方案外添加新药在未来可能发挥更大的作用。
在晚期HL患者一线治疗方案的选择过程中，PET-CT起着关键作用。Barrington等报道了PET-CT引导下的大型临床试验。超过1 100例晚期HL患者接受了2个周期的ABVD后行中期PET-CT检查。PET-CT阴性的患者将继续接受ABVD或者AVD，PET-CT阳性的患者将接受增强的BEACOPP方案，并通过PET-CT来评估疗效、调整化疗的剂量且从中获益。
四、针对复发或难治HL的有效方案及新药研制
对于复发难治性HL，目前标准的治疗方案为解救化疗有效后给予大剂量化疗和ASCT。目前并没有统一的初发难治和复发病例的预后模型。解救化疗后可行PET-CT检查，这对ASCT有重要的预后价值。降低预处理强度的异基因造血干细胞移植也可作为ASCT后复发患者一种有效的治疗方法。然而，如何解决初始治疗无反应或者治疗后复发的患者仍是目前的难题。
1.  brentuximab vedotin
brentuximab vedotin是一种有效的抗毒素制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准可用于治疗ASCT后复发或难治性HL（CD30+）。目前主要有两种方案：（1）在二线方案中加入brentuximab vedotin以提高疗效。临床Ⅱ期试验评估ICE（异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）序贯brentuximab vedotin的疗法，在ASCT治疗后评估CR率为30%，80%的患者成功地进行了移植。（2）为防止疾病进展，在ASCT后继续进行治疗。329例有高危的ASCT治疗后患者随机接受16个周期brentuximab vedotin或安慰剂治疗后，中位随访2年PFS率分别是65%和45%。因大多数给予安慰剂的分组接受了包括brentuximab vedotin在内的后期治疗，两组的OS率均为88%。以上两种方案未来有待进一步验证。一项Meta分析显示，对处理过的HL患者进行brentuximab vedotin治疗后，其CR率和部分缓解（PR）率分别为31.8%和35.1%。
2.  苯达莫司汀
苯达莫司汀是一种双功能烷化剂，很少与其他烷化剂有交叉耐药剂，这对于复发患者的治疗很有吸引力，但是目前支持此观点的试验有限。Moskowitz等通过一项Ⅱ期试验测试了苯达莫司汀的毒性和功效，36例患者的总缓解率（ORR）为53%。Zinzani等报道了2例brentuximab vedotin治疗后依旧复发难治的病例，成功接收了苯达莫司汀的治疗，之后进行回顾性研究，其中包括27位曾经接受brentuximab vedotin治疗后的复发或难治HL患者，给予苯达莫司汀治疗。结果显示ORR为55.5%，37%的患者达到了CR，比之前接受过brentuximab vedotin治疗后的ORR（18.5%）较优。
一项Ⅰ~Ⅱ期临床试验测试了初次复发的HL患者对brentuximab vedotin联合苯达莫司汀的安全性和有效性，CR率为82%，ORR为94%，经过2个周期的治疗后，24例CR的患者的干细胞动员和收集成功。这一数据提示，对于复发难治HL患者，在ASCT之前联合这两种药物前景较好。
3.  程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂
最近有报道显示，临床试验已证明细胞表面受体PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的反应有很高的临床反应率。近期两项有关nivolumab的试验结果显示ORR分别为87%和88%，总体耐受性良好。关于pembrolizumab的临床试验入组了31例经brentuximab vedotin治疗的复发难治经典型HL患者，ORR为65%，CR率为16%，PR率为48%。
4.  其他
其他药物还包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）和mTOR抑制剂等。帕比斯他是一种HDACI，在一项试验中有129例ASCT治疗失败的患者，ORR为27%，30例患者达PR，5例患者达CR，PFS为6.1个月。mTOR激酶抑制剂也对复发难治HL患者有效。Everolimus是一种mTOR抑制剂，在一项包含57例复

六日

五、结语

HL的治疗仍面临着众多挑战，不同组织类型和分期与预后密切相关。如何选择最优化的方案、降低不良反应、改善HL患者的预后及提高长期疗效等仍是热点问题。早期预后良好的HL患者可减少化疗周期和放疗剂量，但具体治疗方案还需要长期随访来决定。晚期HL患者可从提高剂量和强度的化疗中获益，同时新的靶向药物有望成为治疗复发难治HL患者的有效手段。

作者：宋悦，张明智(审校者)，文一博(审校者)
来源：白血病·淋巴瘤

汝果而

受益匪浅

秀~