【知识分享】如何预测和预防淋巴瘤中枢复发？

刘扬

【知识整理:苏州大学附属第一医院血液科医生 杨海飞】

How I treat patients with aggressive lymphoma at high risk of CNS relapse

Collin K. Chin and Chan Yoon Cheah. Blood 2017 130:867-874.

中枢神经系统（CNS）复发是非霍奇金淋巴瘤少见但极具侵袭性的病症。高危的风险首先与淋巴瘤的病理类型相关，侵袭性淋巴瘤如淋巴母细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤中的双打击淋巴瘤等等，已经明确将中枢预防写在标准的治疗指南中。即使如此，仍然有约4%的患者最终出现颅内复发，预后极差。

& 如何预测中枢神经系统复发的高危患者？

& 如何规范化进行中枢的预防？

1532例弥漫性大B细胞淋巴瘤中枢复发的高危因素分析, 推荐CNS-IPI和>2个部位的结外累及可作为预测指标。

CNS-IPI

  年龄>60岁

  LDH

  ECOG状态

  Ⅲ/Ⅳ期

  > 1结外部位

肾脏/肾上腺受累

  低危（0-1因素）

  中危（2-3因素）

  高危（4 +因素）

CNS复发率分别为0.6%，3.4%，和10.2%



Case 1

78岁女性；

胃部病灶活检明确DLBCL；

PET-CT显示广泛的淋巴结肿大和肾上腺、肾脏、骨累及；

IPI评分为5（LDH升高），CNS-IPI = 6；

初始时没有中枢神经系统受累。

分析：

无疑患者有中枢累及的高危因素（2年风险10.2%）。

治疗方案：

标准的R-CHOP 6疗程，每个化疗周期给予鞘内化疗6次，

随后，给予R-MTX全身化疗2周期，患者达到完全缓解CR。

9个月后，患者复发（腹膜后及纵膈淋巴结肿大伴有B症状），但无中枢累及，

二线治疗耐药后，患者接受了临床试验，病情趋于稳定。



Case 2

45岁女性；

无痛性右乳房肿块肿大，对侧乳腺正常；

组织病理学证实型DLBCL（non-GCB）；

ECOG=0，LDH正常，

IPI = 0，CNS-IPI= 0。

分析：

原发乳腺淋巴瘤与CNS复发密切相关，粗略统计有12-16%高发生率，

IIE期以上、累及双侧乳腺和肿块>5cm是高危因素。

推荐：淋巴瘤起病时有乳腺、子宫（非卵巢）、睾丸和硬脑膜累及，均应进行中枢预防，而无论其CNS-IPI指数。

治疗：

6个疗程的RCHOP方案，期间鞘内注射化疗，随后患者接受2个疗程的大剂量MTX化疗。

患者随访4年仍长期缓解。

需要CNS预防的结外累及包括：乳腺、硬脑膜、肾脏肾上腺、子宫和睾丸。



Case 3

65岁男性患者；

无痛性淋巴结肿大，病理证实为滤泡淋巴瘤3B期；

PET-CT显示广泛淋巴结累积伴有骨髓侵犯；

ECOG=0，LDH正常，脑脊液常规正常；

IPI=2，CNS-IPI=2；

FISH检测显示 MYC, BCL2和BCL6重排（三打击淋巴瘤）。

讨论与治疗：

2017年WHO分型标准，患者为高级别淋巴瘤(HGBL-DH）。

小样本的研究显示伴有MYC和BCL2基因重排淋巴瘤，诊断初期即可有高比例的中枢侵犯（~44%）。因此, 早期中枢预防干预是需要的, 可以明显提升有效率和延长生存。

患者接受了强化化疗方案（DA-EPOCH-R），中枢预防鞘内注射化疗，随后HD-MTX联合利妥昔单抗2个疗程。

随访接近完全缓解，中枢神经系统检查阴性。



Case 4

67岁男性患者；

主诉腹部不适，伴有B症状和高钙血症；

淋巴结活检病理证实弥漫大B细胞淋巴瘤（ABC型）；

呈现双表达，MYC表达（70%）和BCL2表达（60%），但FISH检测无基因重排；

PET-CT显示除外结内，肝脏、骨骼和肌肉累及，脑脊液检查阴性；

诊断为IVB期, ECOG= 0 ，LDH 正常；

IPI=3, CNS-IPI=3。

分析：

基于2点，患者存在中枢侵犯高风险：

首先，多因素分析双表达DLBCL同时病理为ABC型2年CNS复发的风险达15.3%

其次，患者存在多部位的结外累及，>=3个结外累及CNS复发风险为15.2%。

治疗：

患者接受的强化化疗DA-EPOCH-R，期间联合了鞘内注射化疗，随后HD-MTX和利妥昔单抗治疗2个疗程。

关于双表达和双打击淋巴瘤治疗仍然是难点，基于MDACC数据，初始选择强化方案化疗可能有潜在益处，但仍需大样本研究支持。



Case 5

32岁男性患者；

广泛淋巴结肿大伴有发热；

淋巴结活检提示ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）；

PET-CT显示广泛累及，涉及到肝脏、脾脏和多发骨；

IVB 期, ECOG =1,  LDH 升高；

IPI=3, CNS-IPI=3。

分析：

CNS-IPI=3，常规不需要进行中枢预防。

然而，患者病理类型为ALCL，尤其同时存在结外病灶时，可出现高比例的中枢复发。

Chihara et al （MDACC) 随访显示ALCL5年中枢复发率为5.3%，但如果患者同时存在>1结外累及，1年CNS复发率高达15%。

套细胞淋巴瘤（MCL）同样存在中枢预防的争议，总体中枢复发率并不高, 约为5.4%,但如果KI-67>30%, 则中枢复发的风险大大提高（HR 6.03)。

但目前 BTK抑制剂（依鲁替尼）已经作为MCL标准治疗药物之一，依鲁替尼可以穿透血脑屏障，有效预防MCL的中枢复发。因此，是否要对MCL进行中枢预防仍无定论。

治疗：

患者接受了ECHOP方案，并鞘内化疗预防，后追加2疗程HD-MTX，长期随访处于完全缓解。



中枢神经系统预防的最佳方法尚未确定，但是单独的初始强化疗和鞘内注射化疗是不够的，均可观察到后期中枢复发。

根据墨尔本Peter MacCallum癌症中心推荐方案：

鞘内注射在每个化疗周期中，共6次，

随后给予2个疗程的HD-MTX；

常规剂量为3g/m2，>70岁剂量调整为1-1.5g/m2，同时注意水化、碱化和四氢叶酸钙解救。

金鹿儿

预防肿瘤复发是不可能的事，只能说预防是要我们做到有乐观心态、健康饮食、作息规律。除此之外，我们也只能听天由命，没有办法。

刘扬

金鹿儿 发表于 2017-10-16 01:32
预防肿瘤复发是不可能的事，只能说预防是要我们做到有乐观心态、健康饮食、作息规律。除此之外，我们也只能 ...

你仔细看内容了吗？讲的是从治疗的角度，怎样去避免淋巴瘤中枢复发，多少病友是因为治疗不规范，明明是高危却没有做足中枢预防而造成中枢侵犯及不能挽回的后果。

大福娃

赞

冬去春来！！

抗癌主播刘扬 发表于 2017-10-16 00:03
免费听淋巴瘤知识科普节目加微信38986955

老公高级别淋巴瘤，六疗结束，其中途只做了四次鞘内注射，以后还要巩固二个疗程，可以在加上两个鞘内注射吗？

供水人

收益非浅！给你点！

刘扬

大福娃 发表于 2017-10-16 06:47
赞

好久不见 福娃弟

言身寸

学习下

天地玄黄

抗癌主播刘扬 发表于 2017-10-16 02:17
你仔细看内容了吗？讲的是从治疗的角度，怎样去避免淋巴瘤中枢复发，多少病友是因为治疗不规范，明明是高 ...

我看了下，有些术语不是能完全理解，我想请问版主，我妈妈LDH高，属于弥散大B四期B后腹膜有应该是高危，然后骨穿没有，rchop第一疗程结束，没有做鞘注，这个接下来二疗需要吗来得及吗？

刘扬

天地玄黄 发表于 2017-11-19 09:47
我看了下，有些术语不是能完全理解，我想请问版主，我妈妈LDH高，属于弥散大B四期B后腹膜有应该是高危， ...

来得及，可以加微信38986955进病友群