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第二部分
治疗计划 由于新的治疗方法和临床试验的研究，对CLL的治疗一直在变化。患有CLL的人的前景将继续显著改善。最近，FDA批准了新的治疗方法，并正在对所有年龄和治疗阶段的患者进行临床试验。因此，在治疗开始前，考虑在一个有CLL专家的中心听听第二种意见是很重要的。此外，国家综合癌症网络(NCCN)在www.nccn.org上不断有更新的诊断和治疗指南，为医生提供指导。
分期 对CLL的分期帮助医生们评估病人的病情如何随着时间的推移而发展，同时也要制定相应的治疗计划 (见表1)。CLL的分期系统考虑以下方面： l 血液和骨髓白血病淋巴细胞计数的升高 l 淋巴结的大小和分布 l 脾脏的大小 l 贫血的程度和血小板减少的程度。
表1 常用的CLL分期系统 染色体的变化 某些染色体的变化可以帮助医生确认那些可能从更密切的医疗随访或某种治疗中受益的CLL患者。接受了“G显带染色体核型分析”测试的CLL患者，大约有一半发现CLL细胞有染色体异常。大约80%的CLL患者接受“荧光原位杂交”测试 (FISH)被发现有染色体异常。以下是一些比较常见的染色体异常:
Del(13q) 13号染色体的长臂上的缺失, Del(13q), 是最常见的。Del(13q) 而没有其他染色体异常与相对比较好的结果相关联。
Trisomy12 大约10%到20%的患者的CLL细胞带有3个染色体12 (trisomy 12)，而不是预期的两条染色体。Trisomy 12与中度风险CLL相关。带有其他染色体异常的Trisomy 12比单独的Trisomy 12有更高的风险。
Del(11q) 有20%的CLL患者在11号染色体的长臂中有CLL细胞缺陷, Del(11q)。带有 Del 11q的CLL患者一般更年轻，伴有肿大淋巴结，疾病高度风险。
14号染色体或6号染色体 CLL细胞中的14号染色体或6号染色体的结构异常提示了更高风险的疾病。
Del(17p) 大约5%的CLL患者在诊断时17号染色体的短臂上有缺失，del(17p)。该区域的临界TP53基因通常被删除。带有del(17p)的CLL患者往往有更高风险的疾病，通常对标准初始治疗没有反应。他们的CLL治疗需要用不同的方式进行。
其他因素可能是疾病快速进展(更高风险CLL)的症状，提示了医生需要进行更密切的跟进。例如: 血液淋巴细胞翻倍 CLL患者其淋巴细胞数在一年内翻倍，具有更高风险的CLL，需要更密切的跟进;而保持稳定的淋巴细胞数则表明风险相对较低。
CD38 CD是“集群名称”的缩写，这个术语与一个数字连用，用于识别免疫细胞表面的特定分子。CD38在CLL细胞上的表达可能是更高风险的CLL的一个指标。
B2M 一种更高水平的血清β2-微球蛋白(B2M)，一种从CLL细胞中脱落的蛋白质，与更大程度的疾病有关。一些研究发现，B2M和其他血清标志物，如CD23，可能有助于预测生存或无进展生存。这些标记的测试需要标准化，而且需要在临床试验中进一步研究评估它们在CLL患者的治疗管理方面的相对价值。
未突变的免疫球蛋白重链可变区(IgHv) 未突变的免疫球蛋白重链可变区基因(IgHv)显示了更高风险的疾病的可能性。40%的CLL患者在诊断时会有这种情况，而60%的患者会有更有利的IgHv突变型疾病。
ZAP-70 ZAP-70(泽塔相关蛋白70)，当增加时，可能与更高风险的疾病有关。需要指出的是，有必要进行进一步的临床试验研究以使ZAP-70的评估标准化。国家综合癌症网络(NCCN)的指南指出，通过流式细胞术评估ZAP-70的表达是具有挑战性的，在临床试验之外并不推荐。有一些新的测试，如zap- 70甲基化，可能代表更好的衡量方法。另外，其他的预后标记，如CD49d表达也被认为是比zap- 70更好的生物标志物。
NOTCH1基因突变 NOTCH1是一种参与不同类型血细胞发展的基因。在CLL中，大约10%到15%的患者有这种基因突变，使其比原本应有的状态更活跃。有几项研究表明，有NOTCH1基因突变的CLL患者可能进展得更快，需要接受治疗，并且总体存活时间更短。这些发现目前正在得到证实。一些商业实验室有做这个测试，但NCCN指南不推荐。
SF3B1基因突变 SF3B1基因参与CLL及其他血液肿瘤选择蛋白质的形成过程。它在包括CLL、AML和MDS在内的几种血液肿瘤中发生突变。在CLL中，大约10%到15%的患者有这种基因突变，从而导致蛋白质处理的功能失调。一些研究表明，有SF3B1基因突变的CLL患者可能会进展更快，需要治疗，而且缓解期和整体的存活率更短。这些发现目前正在研究中。一些商业实验室有做这个测试，但它不包括在NCCN指南中。
TP53基因突变 TP53基因被视为保护细胞DNA不受损害的看门人。发生突变的癌细胞DNA会导致癌症的生长和对癌症化疗的抵抗。有TP53基因突变的患者，在他们的间期细胞遗传学中也常常会发现有del(17p)。一些患者只是有TP53基因突变，一般来说，这些患者可能会进展得更快，需要治疗，对传统的治疗手段没有很好的反应，并且整体来说生存期更短。许多商业实验室做这个测试。选择更新的疗法对有del(17p)或TP53基因突变的患者疗效更好。鉴于这种类型的CLL很罕见，如果发现TP53基因突变，咨询大型的癌症中心的CLL专家对你来说是很重要的。
治疗 目前的治疗方法并不能为病人治愈疾病，但是有治疗方法可以帮助控制疾病。 CLL的治疗方法包括：
l 观察和等待 l 单一或联合药物治疗 l 靶向治疗 l 单克隆抗体疗法 l 白细胞(中性粒细胞)生长因子 l 放射治疗 (很少使用) l 脾切除术 (很少使用) l 在临床试验中治疗 n 用新药或新的药物组合进行药物治疗 n 高剂量化疗和异基因造血干细胞移植
CLL治疗的目标是： l 减慢CLL细胞的生长 l 提供长期的缓解期 (当没有CLL症状 和/或正常生活感觉良好) l 改善生存 l 帮助患者在有感染、疲劳或其他症状时感觉更好 一些患有CLL的人可以在疾病进展之前的数年里，通过观察和等待的方法进行疾病管理。对CLL患者进行治疗的决定是基于多种因素 (见表2)。
表2 决定对CLL患者治疗的一些因素*：
CLL患者通常由血液病学家/肿瘤学家治疗。建议同时向专门治疗白血病患者的医生咨询，并讨论最合适自己的治疗方案选择——包括是否推荐参加临床试验。
观察和等待 如果CLL患者的血液计数变化很小而且没有症状时，通常只是单独用观察来管理。这种方法包括 l 医疗检查 l 定期测试以确定疾病是否稳定或开始进展 l 如果他们出现发烧或其他感染或疾病迹象，他们的医生就会寻求医疗帮助 l 在疾病开始进展的时候，开始积极的治疗
通常人们得知自己被诊断为CLL并且获知不会立即开始治疗时，他们是很担心的。当一个人的血液计数变化很小而且没有症状时，观察和等待是目前的标准治疗方案。有许多研究比较了对低风险的CLL患者进行早期治疗与单纯观察和等待这两种做法。研究结果包括以下信息: l 迄今为止，对低风险CLL患者进行早期治疗没有任何好处。 l 几项研究证实，对早期病患者使用烷基化剂或积极化疗不会延长存活时间。 l 早期治疗有风险，包括潜在的副作用和治疗并发症。 l 病人可能会对所使用的药物产生耐药，在病情进展需要用到这些药物时不能再使用它们。
对没有症状的CLL患者进行延迟治疗对比早期治疗，是临床试验正在研究的一个领域。
在此期间，许多病人服用替代药物。绿茶的活性成分epigallocatechin gallate(EGCG)，作为一种预防CLL进展的疗法，已经被初步研究过，效果适中但是合理安全。在这方面对其他的药物还没有广泛的研究。 病人应该与医生就服用这类替代药物进行讨论。要了解更多关于替代疗法的信息，请参阅免费的出版物《综合医学与补充疗法和替代疗法作为治疗血癌的一部分》。
化疗 化疗药物既针对癌症，也针对身体的健康细胞。在大多数情况下，但不是所有的病例，化疗都会产生副作用，在短期内会令人不快。幸运的是，用于大多数CLL化疗的药物，如氯霉素、环磷酰胺、氟达比宁和苯达莫司汀，副作用都比较轻微、温和。那些副作用包括正常的血液计数降低、感染的风险增加、恶心、呕吐和皮疹。
靶向治疗 这些疗法中使用的药物针对癌细胞上的特定物质。在大多数情况下，靶向治疗中使用的药物是药丸形式的，通常比化疗有更好的耐受性。FDA批准了两个药物用于CLL, 依鲁替尼(Imbruvica®)和idelalisib PI3K抑制剂(ZydeligTM)。 此外, 被批准用于其他血液肿瘤的药物, 如来那度胺(Revlimid的®), 在某些情况下也用于CLL。这些靶向药物治疗的使用顺序是第一、第二还是第三将由未来的临床试验确定。参与这些试验能使这些非化疗的治疗手段更快地用于治疗CLL，因此是很重要的。
单克隆抗体疗法 这些类型的治疗是通过与癌细胞结合来标记它们，令它们能被免疫系统破坏。被批准用于CLL的抗体疗法的例子包括利妥昔单抗(Rituxan®), 奥法木单抗(Arzerra®), 和obinutuzumab (Gazyva®)。 针对CLL细胞上的其他目标的抗体也在临床试验中。这些治疗通常通过静脉给药 (静脉注射)。 抗体疗法最常见的副作用是免疫系统激活的迹象 (通常出现在第一个剂量)，包括发烧、发冷、呼吸短促、有时会低血球计数。
白细胞 (中性粒细胞) 生长因子 CLL的治疗可能会包括管理血细胞生长因子，以改善低白血球计数。使用白细胞生长因子治疗可以帮助CLL患者耐受高剂量化疗的副作用 (见“并发症 : CLL或CLL治疗”第23页)。
放射治疗 放疗有时用于缩小肿大的淋巴结，它们影响了相邻身体部位的功能，比如影响肾脏、胃肠道或喉咙。这种治疗在CLL中很少使用。
脾切除术 CLL细胞可以在一些CLL患者的脾脏中聚集并成为问题。对肿大脾脏的手术切除(脾切除术) 可以改善血细胞计数。这种方法只是有选择的使用，因为只有当病人的脾脏受到CLL的影响时才会获益。
表3 一些已被批准用于治疗CLL的药物 化疗 l 苯达莫司丁 (Treanda®) l 苯丁酸氮芥 (Leukeran®) l 克拉屈滨(Leustatin®)l 环磷酰胺 (环磷酰胺®) l 阿霉素 (阿霉素®) l 氟达拉滨(Fludara®) l 强的松
靶向疗法 l 依鲁替尼 (Imbruvica®) l 来那度胺 (Revlimid®) l Idelalisib (Zydelig®)
单克隆抗体疗法 l 阿仑单抗 (坎帕斯®) l 奥法木单抗 (Arzerra®) l Obinutuzumab (Gazyva®) l 利妥昔单抗 (Rituxan®)
有症状CLL的初步治疗 CLL的治疗开始于患者出现与疾病相关的症状。包括： l 疲劳 l 淋巴结和脾脏在增大 l 体重下降 l 盗汗 l 低红细胞计数 l 低血小板计数
当开始治疗时，很重要的是： l 要进行细胞遗传检测 (FISH检测)，以确定是否存在del(17p)或del(11q)。如果这个测试在最初诊断的时候没有做，那么现在就应该做了。或者，应该重做一次测试。 l 对IgHv基因突变状况进行评估 l 检查是否曾有乙型肝炎感染 l 骨髓穿刺/骨髓活检 l 一种直接的抗体测试 (DAT)，如果出现贫血，就能鉴别是否存在溶血 (红细胞被破坏) 的可能性
CLL的治疗日新月异，治疗方案的选择既按年龄区分，分为65岁~70岁以下的及70岁以上的，又区分是否存在del(17p)。在每种情况下，都会给予化疗加免疫治疗 (化学免疫治疗)。下面汇总了不同组别的化疗和免疫疗法：
CLL病人年龄小于65岁~70岁，无del(17p) 这类的患者比较年轻，通常采用包括氟达拉滨和环磷酰胺的化疗组合，再加上一种名为“利妥昔单抗”的抗CD20抗体 (见第17页的单克隆抗体疗法)。这种疗法在减轻疾病方面是非常有效的，而且对于大多数患者来说，治疗是可以忍受的。有研究对比了化学疗法 (氟达拉滨单药或氟达拉滨加环磷酰胺[FC]) 与化学免疫疗法 (氟达拉滨加利妥昔单抗[FR] 或者氟达拉滨、环磷酰胺加利妥昔单抗[FCR])，结果显示，FR或FCR治疗方案明显提升了以下方面：
l 完全反应的频率 l 缓解期的长度 l 以前未经治疗的CLL患者的总体生存率 (参见第28页的“治疗反应和随访护理”)
很明显，FCR是带有del(11q)的CLL患者的最佳治疗方案，但是，FCR (对比FR) 的好处在其他遗传群体中并那么不明显，目前正在进行临床试验研究这种方案的好处。一些医生对是否在FCR中使用环磷酰胺是很犹豫的，因为出现短期和长期并发症的风险可能会更大。这些并发症包括有3%到10%的患者会发生脊髓发育不良或急性骨髓性白血病。然而，对较年轻患者的长期随访研究显示，在较好的预后组 (IgHv突变的CLL) 使用FCR进行治疗后，长期缓解延长至10年以上。相比之下，那些IgHv没有突变的CLL患者无法通过FCR实现可持续的缓解。因此，确定你属于哪个基因组是很重要的，这决定了你的治疗方案。
苯达莫司汀(Treanda®) 加利妥昔单抗 (BR) 是另一种化疗组合，许多人希望这一组合能取代FCR。最新的一项临床试验显示，对所有不同的遗传群体的CLL最初治疗时，BR方案都是次级方案。因此，一般来说只有当FCR不合适时，才使用BR方案作为CLL的初始治疗。这样的例子包括，当病人接受FCR治疗时，出现肾功能不全或发生自体免疫并发症。
CLL病人年龄超过65 - 70岁，无del(17p) 年龄更大的患者代表了CLL最常见的一组患者。研究显示以氟达拉滨为基础的治疗方案没能带来多大好处。当病人年龄达到70岁或以上时，这会更加明显。化学免疫疗法仍会使用，但典型的联合化疗方案会使用一种叫做“ 苯丁酸氮芥”的口服药剂，在老年患者中，这种药物的耐受性比氟达拉滨更好。苯丁酸氮芥通常加上CD20抗体, 如利妥昔单抗(Rituxan®), 奥法木单抗(Arzerra®), 或obinutuzumab (Gazyva®), 这样就提高了反应率和持续缓解的时间。虽然没有试验直接比较这三种抗体，但是与苯丁酸氮芥结合后能延长存活时间的CD20抗体目前确认的只有obinutuzumab一种。 对这个病人组的另一种化学免疫治疗方案是苯达莫司汀加上利妥昔单抗，尽管还没有证据表明这种方案比苯丁酸氮芥加obinutuzumab更好。 在这个组别中有临床试验使用依鲁替尼与标准化疗方案 (苯丁酸氮芥) 和化学免疫疗法（苯达莫司汀加利妥昔单抗）相比较， 它们要么已经完成，要么正在进行中，试验结果将揭示这种靶向疗法对比化疗免疫疗法的潜在好处。与之相类似地，使用idelalisib结合其他疗法的临床试验也在相同的组别中开展了。病人参与这些试验对于尽快获取答案至关重要。
CLL患者，有del(17p)： 有del(17p)的年轻和年老的患者对任何类型的化学免疫治疗都没有良好的反应。对这个组别的病人，利妥昔单抗加上高剂量的甲基强的松龙是减轻CLL疾病的有效方法。然而，这些病人最好是参加临床试验或使用最新的疗法，比如依鲁替尼。与其他治疗方法相比，依鲁替尼的反应速高、缓解期极好、毒性低。根据这些充满希望的数据，FDA最近批准了依鲁替尼用于del(17p)患者。对这个病人组也应该对异体基因移植有较早的考虑。
复发或难治性CLL “复发的CLL” 是指疾病曾对治疗有反应，但是经过六个月或更长时间后，停止了反应。“难治性疾病” 是指CLL没有得到缓解 (但可能是稳定的) 或疾病在最后一次治疗后的6个月内病情恶化。
接受过复发或难治性CLL治疗的患者在接受了更多治疗后，往往有数年高质量的缓解期。复发性CLL患者的治疗指南通常与新诊断的患者相同。当症状发展时，类似于初始治疗的方法可以被考虑。然而，到目前为止使用依鲁替尼的结果——这结果促使FDA最近对它的批准——表明了它优于其他选择，并且有更好的耐受性。以下是关于依鲁替尼的描述。想知道其他的治疗方案，请向你的医生咨询有靶向或抗体疗法的临床试验。
关于依鲁替尼(Imbruvica®)的信息
l 它是一种口服的靶向疗法。 l 它是FDA批准用于治疗至少接受过一次治疗的CLL病人。 l 它是治疗复发CLL的最好方法，无论对任何的基因组别而言。但与其他基因组相比，有del(17p)的患者或复杂核型的患者仍然有更高的复发风险。 l 有症状的复发CLL病人服用依鲁替尼每天3片 (目前) ，持续服用直到它不再有效。 迄今为止，有患者已经服用依鲁替尼超过4年而没有任何长期的副作用。 l 与化疗不同，依鲁替尼最初会导致白血病细胞计数上升，因为淋巴结萎缩而且CLL的其他组成部分减少。随着时间的推移，大多数患者血液中的白血病细胞的数量都在下降。 l 依鲁替尼常见的早期副作用是皮疹、松散的大便、胃灼热、疲劳、感染和关节疼痛。这些症状通常随时间而消退。 l 依鲁替尼可以增加出血的风险, 不应与血液稀释剂可迈丁®一起使用。此外，对于小手术，依鲁替尼应该在手术前后3天停止，而对于大型手术，它应该在手术前7天和手术后7天停止。这些预防措施可以降低依鲁替尼出血的风险。
有del(17p)的患者仍然对依鲁替尼有反应，但是他们的复发率比其他病人高。这些人被建议与他们的医生谈一谈， 了解参加临床试验接受治疗对他们来说是否一个好的选择。 带研究性质的药物疗法临床治疗方案或异基因干细胞移植可能会为这些患者提供合适的治疗方案。在CLL治疗中应该在什么时间点考虑异基因移植 (在依鲁替尼失败之前或之后) 目前来说仍然是不确定的。
另一种最近刚获批准的治疗复发CLL的方案是idelalisib （Zydelig TM）与利妥昔单抗结合使用。Idelalisib是每天口服两次的药片，而利妥昔单抗是间歇性地给予静脉注射。Idelalisib会无限期地使用下去，只要持续有反应发生。这种疗法的好处在所有不同的遗传群体中都能看到。目前尚不清楚利妥昔单抗对idelalisib有什么额外的好处。考虑单独使用Idelalisib也是合理的，尤其是考虑到病人之前曾经有过利妥昔单抗不耐受或给病人输液治疗有困难时。
关于idelalisib (ZydeligTM) 的信息：
l 它是一种口服的靶向疗法。 l 它是经FDA批准用于治疗复发的CLL，与利妥昔单抗联合使用。 l 对任何基因组别而言，它都是一种治疗复发性CLL的有效方法。但与其他基因组相比，有del(17p) 或复杂核型的患者复发的风险仍然更高（与化疗的情况是一样的）。 l 病人有复发的CLL症状时，每天两次给予idelalisib，一直持续到它不再起效或直到副作用发生而需要停止服用它。 l 与化疗不同的是，idelalisib最初会导致白血病血细胞计数上升，因为淋巴结和CLL的其他成分下降。在大多数病人中，随着时间的推移，白血病血细胞的数量会减少。 l idelalisib的常见副作用早期可能是疲劳、肝功能测试异常、大便稀溏、胃灼热和感染。肝功能异常可以是非常严重的，因此在治疗开始的前几个月进行血液检查是很重要的。 l Idelalisib可以引起与腹泻有关的免疫相关的结肠炎，通常在治疗9 - 12个月(或更长时间) 的时候出现。如果在使用idelalisib时出现腹泻，它可能是严重的，病人应该去看医生。 l Idelalisib不造成目前已知的任何过量出血问题。Idelalisib可以与血液稀释剂一起使用, 如可迈丁®。对于那些需要血液稀释剂或有过量出血的危险因素(如血友病) 的复发CLL患者来说，这可能是他们治疗复发CLL最好的初始治疗手段。
病人在接受依鲁替尼或idelalisib治疗后复发的情况到目前为止不算常见， 但随着更多CLL患者使用这些药物治疗，复发可能会变得更加频繁。复发也可能以Richter转化 (CLL转化为淋巴瘤) 的形式出现。目前，医生正在学习如何用其他疗法治疗这些病人，而在理想情况下，这些人应该被推荐给专门从事CLL治疗的医生，他们正在对新的疗法进行试验研究。事实显示，在idelalisib联合利妥昔单抗治疗后复发的患者经常对依鲁替尼有反应。 但目前尚不清楚经依鲁替尼治疗之后复发的患者对idelalisib和利妥昔单抗是否有反应。对于使用任何这些疗法的患者，即使疾病有进展的征兆，也应当继续使用这些疗法，直到有新的疗法加入。有些患者在这些药剂停止而没有加入新的疗法时，肿瘤生长快速。关于如何更好地治疗这些病人，在接下来的1到2年里可能会有新的知识。 | 
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发表于 2017-7-12 12:27:01
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