本帖最后由 橙色雨丝 于 2017-6-8 10:34 编辑
曾几何时，“生发中心”和“非生发中心”是这个论坛上的热点，几乎所有刚被确诊的大B细胞淋巴瘤病友都来探讨这个问题，甚至有些T细胞淋巴瘤的病友也非要知道自己的病到底是“生发中心”还是“非生发中心”，这非常让人无语。
但是，近一两年来，随着WHO淋巴瘤分类系统的更新，以及各种网络媒体的宣传，包括我自己也转发过一两篇相关的文章，论坛热点逐渐的转移到了“双重打击”以及“三重打击”上，一时间“人人恐打”，只要B细胞病理报告上c-Myc阳性，无论阳性率高低，也无论Bcl-2和Bcl-6是否表达，也不管ki67的数值是否很高，几乎在诊断结论一栏上都建议做FISH排除“双打”，即使没有，也会有好心的病友出来提醒说要做“鱼”（FISH），那么，这条昂贵的“鱼”真的是人人都该做吗？前几天，还有惰性的边缘区淋巴瘤病友问我是不是双打，应不应该做“鱼”，我再次无语了：“双打”这个屎盆不要轻易往自己头上扣好不好？扣上去容易，摘下来就难了，不要去恐慌陨石砸脑袋的事情，真的砸到了，你也没办法，但是不要因为这个而忧心忡忡、寝食不安好不好？！
原本，WHO淋巴瘤分类系统中是没有“双打”这个说法的。在2008年WHO淋巴瘤分类系统第四版中，有一类淋巴瘤叫做：High Grade B-Cell Lymphoma, Unclassifiable with Features Intermediate between DLBCL and Burkitt Lymphoma，即“高级别B细胞淋巴瘤，特点介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间而无法区分”，简称BCLU，有时候我们称其为灰区淋巴瘤。
进一步的研究发现，BCLU当中，大约有三分之一的病例同时存在MYC基因和BCL2基因的重排，或MYC基因和BCL6基因的重排，甚至这三个基因的重排，于是，在WHO淋巴瘤分类系统2016年更新版中，将BCLU分成了两组：高级别B细胞淋巴瘤，非特指型（High-grade B-Cell Lymphoma，NOS） ；高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和／或BCL6重排（High-grade B-Cell Lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements），后者，就是所谓的“双重打击”或“三重打击”淋巴瘤。但是，需要郑重提醒大家的是，WHO也明确的指出，这是一个临时性分类（provisional entity），也就是说，这种分类目前还没有得到广泛的认可，缺乏consensus，不像是摩西的十诫一样刻在石板上不能改，下一次更新不一定会出现什么情况，在历史上某些类型的淋巴瘤出现过后来又消失了，这种事情并不罕见。
既然如此，为什么“双打”现在这样的“深入人心”，以至于“人人恐打”？从某些角度说，也要怪一些原本好心的医生。在向患者解释病情的时候，他们深知患者对MYC，BCL2等根本没有丝毫概念，完全不可能解释清楚，于是，他们就用最简单形象的说法即double hit来代替High-grade B-Cell Lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements这个学术上的名称，并且告诉患者说，淋巴瘤就好比开车，MYC就好比是油门踏板，MYC失调等于是油门踩下去后卡住了，汽车不断的加速，BCL2就好比是刹车，BCL2失调后等于是也刹车卡住了踩不下去，听到这里，即使是老司机也吓尿了，因为油门和刹车都卡住了，后果一定是灾难性的，这样的双重打击谁也受不了。
当然，这样的解释恐怕会让一些喜欢深究的病友不满意，所以这里我尝试着做一点更学术的说明。MYC基因是主要负责细胞增殖的，MYC高表达带来的是细胞分裂增殖速度的加快。正常情况下，B细胞只在必要的时候短暂的表达MYC，例如在生发中心遇到同源抗原并被活化的时候，因为需要快速的增加这类能够识别特异性抗原的B细胞的数量，MYC会短暂的在这些B细胞中表达。MYC基因的重排，指的是位于染色体8q24这个位置的MYC基因因为某些原因断裂而跑到其它染色体的某些位置，例如跑到了IGH基因所在的14q32这个位置与IGH基因做邻居，形成所谓MYC/IGH融合基因。而BCL2基因主要是负责阻止细胞凋亡的，BCL2高表达会让非常重要的一条细胞凋亡的信号通路被阻断。正常情况下，B细胞只在必要的时候表达BCL2，例如在B细胞分化为记忆性B细胞的时候，因为我们需要这种B细胞在体内存活很长时间，例如几年甚至几十年，所以，需要BCL2的表达，而当B细胞在生发中心的时候，我们不需要让它们存活那么久，所以，生发中心内的B细胞一定是BCL2阴性，如果阳性，基本上百分之百可以判定是淋巴瘤。BCL2基因位于染色体的18q21的位置，因为某些未知的原因，BCL2基因会发生断裂并跑到其它染色体的某些位置，例如跑到了IGH基因所在的14q32这个位置与IGH基因做邻居，形成所谓BCL2/IGH融合基因。
为什么MYC和BCL2都喜欢跑去与IGH做邻居？主要原因就是IGH基因是免疫球蛋白重链基因，是B细胞受体的重要组成部分，B细胞受体是B细胞上最重要的受体，未来变成浆细胞的时候B细胞受体会脱离B细胞膜而成为游离的免疫球蛋白，而变成分泌免疫球蛋白的浆细胞是绝大多数B细胞的宿命，所以，每时每刻B细胞都在为此做准备，IGH基因总是不停的在进行重排，特别是进入生发中心后，这时候发生的B细胞受体基因高频突变很容易被其它基因钻空子。另外，MYC基因也总是在很忙碌的进行转录，所以，当MYC和／或BCL2与IGH融合后，MYC和／或BCL2的转录就开始受IGH基因的调控，不合时宜的出现持续的高表达，当MYC和BCL2同时高表达的时候，一方面B细胞疯狂的增殖，另一方面B细胞拒绝接受一切来自外部的细胞凋亡的信号，这种双重打击，造成的后果就是淋巴瘤侵袭性强，对化疗敏感性差，存在中枢神经系统侵犯高风险等，想想都觉得可怕。
那么，对于这种淋巴瘤，我们有什么办法吗？到目前为止，所有的文献都说，最佳的治疗方案is yet to be defined，也就是说还没有公认最佳的、标准的治疗方案。比较明确的一点是R-CHOP方案在双重打击或三重打击的治疗上效果不好，所以国外比较常规的做法是六个疗程的DA-EPOCH-R，加或不加中枢神经系统预防，另外，也有一部分采用R-HyperCVAD／MA方案，对少数无法耐受高强度方案的老年患者，或者分期较早也没有其它高风险因素的患者，仍然采用R-CHOP。大致的共识是，高强度方案优于中等强度方案；中等强度方案加自体干细胞移植优于中等强度方案不加自体干细胞移植；高强度方案加自体干细胞移植不优于高强度方案不加自体干细胞移植；高强度方案后只有少部分患者能够成功的提取干细胞并进行移植。
另外，关于双重打击和三重打击淋巴瘤预后的报道也千差万别，有的说非常差，有的却看上去还可以，至少国外报道的两年无进展生存率在DA-EPOCH-R治疗后还是挺高的，这也部分地反映了这种疾病的异质性，也就是说并不是所有的双重打击和三重打击都是一样的。首先，从生发中心和非生发中心的分型上不一样，90%以上的双重打击都是GCB亚型的，即细胞来源是生发中心内B细胞，只要很少一部分来源于生发中心后B细胞，即ABC亚型。其次，大约80%是MYC／BCL2双异位，10%是MYC／BCL6双异位，10%是MYC／BCL2／BCL6三异位。第三，MYC／BCL 2双异位当中，大约有20%是滤泡性淋巴瘤转化而来的，其余是原发的弥漫大B和灰区淋巴瘤。第四，虽然MYC／BCL 6双异位也属于双重打击淋巴瘤，根据某些临床研究的结果，其预后不像MYC／BCL2双异位那么差，所以有些医生建议对于这类淋巴瘤仍然采用R-CHOP方案。既然存在这么多的不同，你怎么能把它们当作是完全相同的一类疾病呢？
那么，到底有多大概率会是双重或者三重打击？根据一项美国和德国联合搞的大样本的临床研究，在1200例大B细胞淋巴瘤当中，12%存在MYC重排，在生发中心亚型中多见（40%）；MYC／BCL2双异位占7%，而MYC／BCL6双异位占1-2%，所以，在全部弥漫大B患者中，发生双重打击的概率大约是8%。鉴于欧美国家生发中心亚型的比例远高于中国，所以，在国内实际上双重或者三重打击的比例远远达不到8%，应该在5%以下。
如果不幸中招，也不要慌，一方面，充分认识到这属于高风险因素，几乎所有患者都会被归为高危组，尽可能的在一线治疗中采用高强度方案并加上中枢神经系统预防，不要寄希望在后面的自体干细胞移植中补救，前面的缺失在后面是很难补救过来的。另一方面，积极探索在一线治疗中加入新的靶向药物，以期提高完全缓解率。由于主要发生在生发中心亚型的淋巴瘤当中，所以一些非生发中心常用药物例如来那度胺、伊布替尼恐怕没有什么效果，目前国际研究的注意力主要集中在PI3K-AKT-mTOR这条信号通路上，例如PI3K抑制剂，以及BCL2蛋白抑制剂，另外，HDAC抑制剂这类表观遗传学药物也有可能起到增效的作用。一旦化疗失败，要尽快考虑参加临床试验，例如CAR-T的临床试验，因为作用机制与化疗完全不同，所以双打或者三打不一定会对CAR-T的有效性产生很大的负面影响，应该是和其它复发难治的B细胞淋巴瘤一样有机会获得完全缓解的。
最后，需要提醒的是在与主治医生沟通制定治疗策略的时候，一定要请医生综合各种因素做全面的评估，不能被双打这一个词所吓倒，淋巴瘤是成百上千个基因综合作用的结果，虽然其中几个致癌基因例如MYC和BCL2对疾病的发生和发展起到了决定性的作用，但这并不是全部，没有两个人的淋巴瘤是完全一样的，务必要根据具体情况经过认真的评估和思考后制定出最适合这个具体案例的、风险获益比最佳的治疗策略，不能简单的一刀切，人是高等智慧生物，做人如果不思考，和咸鱼有什么区别？
| 
[复制链接]
/1 
窥视卡
雷达卡
发表于 2017-6-8 10:26:58
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
抢沙发
显身卡
发表于 2017-6-8 13:24:27
楼主
