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4月15日在北京举行了中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤分会的2017年年会。众多国内淋巴瘤方面的专家汇集一堂，就淋巴瘤各亚型的治疗现状和前景展开了讨论。 淋巴瘤之家特别约请到中国老年肿瘤学会淋巴瘤血液肿瘤分会的会议主席张伟京主任，就年会上发表的关于原发中枢神经系统淋巴瘤的多中心的研究论文，为咱们淋巴瘤之家的病友们进行分享和讲解。
张伟京主任评说张伟京主任出诊时间为周二上午、周三下午专家号 淋巴瘤之家服务中心提供代问诊/电话问诊/住院直通车等服务
原发中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的原发于淋巴结外的恶性淋巴瘤。发病部位特殊，病理类型绝大多数是弥漫大B细胞淋巴瘤，治疗难度大。 以往治疗经过三个阶段的演化。第一阶段主要是放疗，5年OS10%左右，远期脑白质病发生率高，生存质量差。第二阶段是大剂量MTX为主，加或不加局部放疗，5年OS30-40%，生存率有所提高，脑白质病有所减轻，生存质量有所改善。第三阶段尝试在大剂量MTX基础上增加靶向治疗和造血干细胞移植治疗，初步研究结果显示可以进一步改善生存率和生存质量，但仍需等待前瞻性研究的结果。 大剂量MTX并非理想的治疗。首先疗效并未满足临床期望。其次操作有一定难度，需要水化，输液量大，需要血药浓度检测和解救治疗，治疗期间病人治疗体验不佳。第三毒副作用明显，如肝功能损伤，骨髓抑制，远期脑白质病，还有个别病例发生难以预料的肾功能衰竭等问题。VM-26（替尼泊苷）是鬼臼素类化疗药物，静脉给药方便，不用特殊水化解救等处理，病人治疗体验较好。主要毒副作用是骨髓抑制，但是可以用GCSF防治。该药物脂溶性强，进入中枢的药量高于其他化疗药物，有效率较高。该项研究是在中国老年肿瘤学会淋巴血液分会主导下开展的由22家医院共同开展的多中心回顾性研究，收集了一百多例患者的资料，在国内是最大的一组。该论文回顾性研究比较了常规VM-26组与大剂量MTX组的缓解率与生存率，结果显示两组间没有明显统计学差异，提示前者疗效不低于后者，而毒副作用和操作方便程度均优于后者，这一结果令人兴奋。但是是否可以考虑VM-26常规治疗代替大剂量MTX治疗用于一线治疗，还需要开展前瞻性对照研究，学会将在这当面开展进一步研究工作。
比较高剂量甲氨蝶呤和替尼泊苷一线治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的多中心回顾性对照研究的中期报告研究者：仲凯励，张薇，张会来，高玉环，张明智，张巧花，岑溪南，薛梅，秦燕，赵瑜，张利玲，梁蓉，王宁菊，谢彦，吴晖，刘爱春，鲍慧铮，王景文，钟玉萍，王刚，王亚兰，张伟京 原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）原发于中枢神经系统的恶性淋巴瘤，约占全部非霍奇金淋巴瘤的1%，是罕见的淋巴瘤亚型。与其他结外淋巴瘤不同的是，PCNSL的患者中90%以上均为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselarge B cell lymphoma，DLBCL），且多数为脑实质的占位。 目前PCNSL的患者一线治疗常采用含有高剂量甲氨蝶呤（MTX）的方案，但是5年的生存率仍只有30～40%[1]。尽管高剂量甲氨蝶呤治疗发生肝，肾，肺功能损伤和神经系统不良反应的比例不高，但是一旦发生，往往为III至IV度损伤，难以逆转。因此PCNSL患者的标准一线方案仍有待探索。替尼泊苷（VM-26）作为一种能够通过血脑屏障的药物，可以用于治疗中枢淋巴瘤，而其毒副作用明显低于高剂量甲氨蝶呤。本文探讨了替尼泊苷和甲氨蝶呤一线治疗PCNSL患者的近期疗效，分析两种治疗方案的优劣。
一、资料和方法 1、临床资料：回顾性分析全国21个中心自2003年02月至2015年12月收治的初治的PCNSL患者，且均为经过病理形态学和免疫组化确诊PCNSL。具有完整临床资料，包括性别、年龄、临床表现、ECOG评分、病理形态学和免疫组化、临床分期、国际结外淋巴瘤研究组(IESLG)预后指数、初次确诊日期、治疗方案、疗效、生存时间、死亡原因等。国际结外淋巴瘤研究组(IESLG)预后指数主要包括年龄，ECOG评分，LDH水平，脑脊液蛋白水平，脑部脑区受累。 2、治疗方法 全组患者在病理确诊后，采用以替尼泊苷或甲氨蝶呤为主的化疗方案。部分患者加用了利妥昔单抗。根据患者是否存在颅高压的情况，加用地塞米松和甘露醇对症治疗。利妥昔单抗375 mg/m2，化疗前第0天输注，如果出现发热、皮疹、寒战等不良反应，暂停输注，不良反应停止后继续输注。替尼泊苷60 mg/m2，连用5天。甲氨蝶呤3g/m2，部分患者因高龄或有其他合并症而减量。 3、诊断和疗效标准 所有患者均采用2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤诊断标准，并经过CT或PET/CT检查排除了中枢神经系统以外的病变，确诊为原发中枢神经系统淋巴瘤。临床分期采用Ann-arbor分期。疗效标准采用国际原发中枢神经系统淋巴瘤合作组的疗效标准[2]，根据头颅MRI增强扫描的结果进行疗效判定，分别为完全缓解（complete remission, CR）、部分缓解（partialremission, PR）、疾病稳定（stable disease, SD）、病情进展（progressive disease, PD）。 4、随访和统计学方法 所有患者均随访至2017年03月。疾病进展时间计算系从诊断之日起至初次缓解后疾病进展之日。生存时间计算系从诊断之日起至末次随访之日或死亡日。采用SPSS13.0软件包进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用COX风险比例回归模型。
二、结果 1、病例特点、临床表现和辅助检查结果 全组共收集病例138例，删除2例（1例年龄<18岁，1例无病理确诊），实际收集患者信息136例。其中男性79例，女性57例，男：女＝1.4 : 1。全组中位年龄56岁（20～79岁）。大于50岁的患者占全部患者的66%。多数患者一般状况好，但仍有约37.8%的患者ECOG评分超过2分。由于中枢神经系统淋巴瘤的特殊性，常规的IPI评分并不适用，因此采用IELSG评分，具体信息见表1。
表1 全组患者基本信息表 多数患者由于颅内实质占位，都表现出颅高压的症状，其次表现最多的是相应占位部分所导致的局灶性缺损表现，如行走不稳、肢体肌力下降、肢体麻木等，也有部分患者出现精神症状，如反应迟钝、淡漠等，仅有18.5%的患者出现眼部症状。大多数患者经手术切除确诊，约1/3的患者为立体定位活检确诊。约2/3的患者肿瘤占位部位为大脑半球，其次是丘脑/基底节区，少数患者肿瘤累及脑干或脊髓。患者临床表现、肿瘤确诊方式和肿瘤受累部位见表2和表3。 表2 临床表现
表3 肿瘤部位和确诊方式
136例患者中绝大部分为B细胞表型，少部分为T细胞表型。其中89%的患者均为弥漫大B细胞淋巴瘤（表4）。在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，生发中心来源占26.3%，非生发中心来源占73.7%。
表4 全组患者病理亚型
2、两组患者基本情况比较 由于部分入组患者未采用MTX或VM-26药物治疗，或采用二者联合治疗，因此实际入组患者为MTX组61例，VM-26组35例。MTX组中，23例患者加用利妥昔单抗，12例加用替莫唑胺，8例加用阿糖胞苷。VM-26组中，15例加用利妥昔单抗，9例加用福莫司汀，4例加用长春碱类药物。 性别、ECOG、B症状、LDH、CSF蛋白水平、颅内深部病灶采用两组之间四格表的卡方检验（pearson卡方），IELSG评分采用两组之间RxC表的卡方检验（似然比），均选描述性统计的CROSSTAB。两组之间构成比无统计学差异（表5）。
表5 两组患者基本情况比较
2、近期疗效 两组患者的CR率MTX组高于VM26组。两组的总缓解率均在70%以上，且两组的总缓解率无明显统计学差异。
3、随访和长期生存结果 随访到2016年12月。两组的两年的PFS分别为44%和34%，两组无统计学差异（p=0.534）。两组的3年OS，MTX组为77.2%，VM-26组为68.8%，两者无明显差异，p=0.302。
三、讨论 原发中枢神经系统淋巴瘤临床少见。根据文献报道，PCNSL患者的性别比为1.2~1.7:1，平均确诊年龄55～60岁，合并B组症状的患者少见，均与本组患者类似[3,4]。PCNSL患者90～95%的病理亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤，本组患者均为弥漫大B细胞淋巴瘤。 目前颅内淋巴瘤尚没有标准一线治疗方案，但是共识是采用以MTX为主的治疗方案。全身给予的高剂量氨甲蝶呤似乎是最有效，并且在多因素分析中也是唯一与近期疗效和生存期相关的化疗药物。在不同研究中2年的OS 39～58%[5～10],但这些研究大多数为非随机临床研究。Ferreri等[11]报道了一项随机对照研究，比较单用高剂量甲氨蝶呤和甲氨蝶呤联合阿糖胞苷治疗PCNSL患者的疗效差异。结果显示单用甲氨蝶呤3年OS为32%，加用阿糖胞苷为46%（p＝0.07），但是FFS加用阿糖胞苷后有显著提高（21% vs 38％，p＝0.01）。因此即使是高剂量甲氨蝶呤，或联合阿糖胞苷方案，其远期生存率仍远低于结内DLBCL患者。Rubenstein等[14]报道利妥昔单抗联合甲氨蝶呤和替莫唑胺，3年的OS为67%。目前还没有肯定证据表明利妥昔单抗会使PCNSL患者在远期生存上获益。 替尼泊苷作为治疗中枢神经系统肿瘤的药物之一，在胶质瘤等肿瘤中应用相对较多，在恶性淋巴瘤中报道较少。在EORTC II期临床试验20962[12]中，联合应用MTX、替尼泊苷、卡莫司汀和甲强龙，3年的OS为58％。尽管这项研究中为多药联合方案，但也可说明替尼泊苷是对淋巴瘤有效的药物之一。 本项研究主要是比较在初治原发中枢神经系统患者中，一线采用VM-26或高剂量甲氨蝶呤的疗效。两组患者的基本情况具有可比性，无明显统计学差异。绝大部分患者为弥漫大B细胞淋巴瘤。肿瘤部位也与既往报道类似。两组的近期疗效类似，CR率MTX组略高于VM-26组，但两组的总缓解率无统计学差异。远期生存，两组的PFS无明显差异，约2／3的患者均在2年中复发，但复发患者仍可以从进一步治疗中获益。3年的OS VM-26组低于MTX组，但两者无统计学差异。 综上所述，本项研究分析了以替尼泊苷或高剂量甲氨蝶呤为主的方案治疗原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤，两者均为有效的治疗PCNSL的药物，总反应率和PFS、OS均无显著性差异，进一步亚组分析值得继续研究。
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发表于 2017-4-24 15:09:45
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VM26。。有就好了。
