漫谈滤泡性淋巴瘤与PI3K抑制剂（上篇）

橙色雨丝 · 发表于 2016-11-15 08:14:57

总的来说，滤泡性淋巴瘤是一种预后良好的疾病。但是，大多数人都会经历多次复发的病程。如果复发了怎么办？当然，首选还是免疫化疗方案。目前也有多种针对复发的滤泡性淋巴瘤的新药正处于临床试验阶段，其中，有一类叫做PI3K抑制剂的药物非常令人瞩目。那么，这到底是什么药，和滤泡性淋巴瘤又有什么关系？下面，先简单回顾一下B细胞淋巴瘤的形成过程。

B淋巴细胞在最终分化成为浆细胞之前，主要以两种状态存在：resting state和activated state，即“休息”状态和“活化”状态。当B细胞在骨髓里培育基本成熟后，就会去外周循环中游荡，这时，被称为是naive B cell（童贞B细胞），因为还没有见过世面，不知道江湖险恶。当其游走到外周淋巴器官，包括淋巴结、脾脏和扁桃体时，有可能会遇到一生中最重要的挑战，那就是碰见其cognate antigen（同源抗原）。这绝不是一件坏事，因为如果在五十到一百天内遇不到同源抗原的话，等待B细胞的只有两种命运，一个是anergy （失活），即“慢慢的死”，另一个是apoptosis（凋亡），即“立刻就死”。经过抗原刺激的B细胞也不是都能生存下去，为了确保以后能够制造高效的抗体，B细胞膜上的免疫球蛋白固定区需要进行class switching（类别转换），其可变区需要通过somatic hypermutation（体细胞高频突变）来进行基因重排，只有那些重排后具有与同源抗原很高亲和性的免疫球蛋白的B细胞才会在helper T cell（辅助性T细胞）和FDC（滤泡树突状细胞）的共同作用下，接到生存指令并通过细胞内部的signaling pathway （信号通路）将信号放大并传导到细胞核。生存指令主要有两个内容：第一是proliferation（增殖），第二是differentiation（分化）。执行指令后B细胞就会成为activated B cell（活化B细胞），然后分化成为浆细胞。那些没有接到生存指令的B细胞呢？它们默认的选项只有一个，那就是apoptosis（凋亡）！

图一：B细胞信号通路

所以，B细胞在外周淋巴器官中面临的是生死的挑战，在接受抗原刺激的时候，是其最危险的阶段，几乎所有的B细胞淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤，都发生在这个阶段。如果某个被淘汰的B细胞，因为某个未知的原因，某个关键的信号通路出了问题，比如说卡在了一个非正常的“活化”的状态，持续的、错误的向细胞核发出“生存”和“增殖”的信号，而不是原本应该传导的“凋亡”信号，如果这个细胞原已存在某些遗传变异，那么有很大概率会变成淋巴瘤细胞！

而目前研究比较多的，有较多证据表明与淋巴瘤密切相关的信号通路，就包括所谓PI3K/AKT/mTOR信号通路，这条通路上的几个节点，包括PI3K，AKT和mTOR，都可以用来做药物的靶点，我们重点谈的就是PI3K这个靶点。

PI3K的中文全称是磷脂酰肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2转化为PIP3，从而激活下游信号Akt/mTOR。PI3K有classI、class II和class III三个大类，共8个亚型。与肿瘤相关并分别起不同作用的主要是I类中的四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ，其中与淋巴瘤关系最密切的，是PI3Kδ。PI3K非正常活化，无论是由生长因子受体酪氨酸激酶引起的，还是基因突变和扩增引起的，如果能够选择性的下调其表达，那么就有可能让肿瘤细胞重新回到正常的凋亡的轨道。

现在，已经有多个PI3Kδ选择性抑制剂在进行临床，有的已经上市。这里，我重点挑出三个药物进行介绍，它们分别是:Idelalisib，Copanlisib和Duvelisib。

选这三个的主要原因是它们的开发走在最前面，特别是其中Idelalisib已经在欧美上市。可能有人已经注意到，它们的名字的后缀都是一样的，都是-lisib，这不奇怪，因为它们本质上都是Lipid Kinase Selective Inhibitor，即“脂质激酶选择性抑制剂”，-lisib是按照WHO的nomenclature（命名规则）指定的后缀，国内习惯把选择性抑制剂一类的药物叫做**昔布，将来这些药在国内上市了或许会叫做*里昔布？

这三种药虽然同为PI3K抑制剂，在作用机理上还是有区别的。其中，Idelalisib单纯的抑制PI3Kδ，Copanlisib是所谓PI3Kα和PI3Kδ的pan-inhibitor（泛抑制剂），而Duvelisib则是PI3Kγ和PI3Kδ的duel-inhibitor（双抑制剂）。Copanlisib之所以选择同时抑制PI3Kα和PI3Kδ这两个亚型，是因为有证据表明在对PI3Kδ抑制剂耐药的滤泡性淋巴瘤中存在较多PI3Kα表达和基因突变的情况（1）。Duvelisib之所以在PI3Kδ之外还选择了PI3Kγ作为靶点则是因为希望在抑制肿瘤细胞PI3Kδ的表达的同时在肿瘤细胞的微环境上进一步做文章，因为肿瘤细胞微环境中的某些T细胞（infiltrating T cells）和巨噬细胞（tumor-associated microphages）给肿瘤细胞提供了生长信号，而这些细胞往往存在PI3Kγ的过表达（2）。

当我们谈一个新药的时候，最关心的不外乎三个方面，即：Efficacy（有效性），Durability（持久性）和Toxicity（毒性）。（未完待续）

参考文献：

（1）Sorensen R, Meadows S, Yahiaoui Aet al. Investigation of the mechanism of idelalisib resistance in thefollicular lymphoma WSU-Fsccl cell line. Presented at: American Society ofHematology Annual Meeting; December 5–8, 2015; Orlando, Florida: Abstract 2482.

（2）Dual Inhibition of PI3K-Delta and Gamma By Duvelisib (IPI-145) Impairs CLL B- andT-Cell Migration, Survival and Proliferation in a Murine Xenograft Model Using Primary Chronic Lymphocytic Leukemia Cells；Shih-Shih Chen et al., Blood, 2015.