|
一口气读懂原发纵膈大B细胞淋巴瘤的别样“瘤”生 作者：雪里蕻 摘自：医心亦玉微信号
就在鄙人想认真正经和大家聊聊这货的时候，正听到窗外不知道何处音响里传来让人销魂的“我的滑板鞋，时尚时尚最时尚........”；好吧，回复一句，"纵膈淋巴瘤，独特独特最独特......" 闲言碎要不要讲，Action！
首先，原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）为淋巴瘤中相对独立的病理类型，之所以说它独立，是因其肿瘤细胞形态也为大B细胞型，但均不归属于DLBCL结内和结外范畴内（这点与原发睾丸和原发中枢有所不同），其属于独行侠，在纵隔这个解剖部位附近兴风作浪！ 其实PMBCL的临床、组织学和基因表达谱与DLBCL有很大差异，而与cHL（经典型霍奇金淋巴瘤）相类似，尤其是NSHL（结节硬化型霍奇金淋巴瘤）亚型！ 这种淋巴瘤好发于年轻患者且女性稍高于男性！临床特征主要是以前上纵膈大肿块为主，以及大肿块压迫引起的相关疾病（如胸腔、心包积液、上腔静脉综合征等）！但骨髓侵犯少见，初诊以I-II期为主！
组织形态不再多说，与DLBCL相比有显著差别，可见R-S细胞（猫头鹰眼也好，里-斯氏细胞也罢，其实就是一种双核或多核的瘤巨细胞而已）！ 免疫表型：CD19，CD20，CD22，CD79a阳性；CD30普遍表达（~80%），但为弱阳性；MUM1，BCL2，CD23，BCL6常阳性；CD10很少表达；转录因子PAX5、OCT2、BOB.1、PU.1表达！看出啥苗头没？对喽，PMBCL为生发中心来源的！
接下来再看看PMBL与DLBCL(GCB/ABC)的分子学特征；如下具有浓重乡村风的红绿搭配图看上去很复杂，其实只要明确两点1：红色表示基因高表达；绿色表示基因低表达； 2：右侧的纵向排列的一串字符均为涉及的不同基因！ 欧了，下图的结论很明显了；可以PMBL与DLBCL的基因表达情况有很大差异
补充一点，由于PMBL是GCB来源的，因此其基因背景与DLBCL GCB型的形似度要高于ABC型的，这点也好理解！见下图
回到我们刚开始提出的目前观点；即PMBCL的分子生物学特征更多地与NScHL（又不认识这货的请返回文章开始，再读一遍）基因表达有重叠。那么问题来了，Why? 接下来依然是两位重量级选手上场，请相信我，尽管它们不是维二的两个通路，但一定是PMBCL发生发展中重要的两个好基友：
JAK-STAT通路和NF-kB通路 首先，这两个通路是PMBCL和NScHL共同涉及的关键信号转导通路！ JAK-STAT通路是干啥吃的？ JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶（JAK）和转录因子STAT！欧了，点到为止；这个玩意扯开讲，估计会让你我都呕了！知道这个通路为一种基因转录调节器（major regulator of gene transcription ）且参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程！ NF-kB通路又是干啥吃的？ NF-kB其实也是一种转录因子（和STAT是一个岗位的），是细胞内最重要的核转录因子，在许多细胞刺激介导的细胞信息的转录调控中起核心作用，参与多种基因的表达和调控，是细胞激活的标志。 总之它也会参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程！
其实这两对好基友并非恶人，其在正常细胞的生命历程中起重要作用！ 举个毛栗子，JAK-STAT和NF-κB好比两位勤劳的农民伯伯，早上鸡一叫（激活两个通路的因子）便梳妆打扮完毕（激活活化）去田里巡视农作物！两位大爷边走边回想孩子们的要求（机体需求），哦，娃想多吃点萝卜？大爷二话不说，蹭蹭蹭多种了几十颗萝卜（增殖）；大爷又发现咋萝卜长的这么慢，蹭蹭蹭把好肥料给上，萝卜一秒钟变“格格”（分化）；大爷巡视到菜地后面，发现一批山药蛋已经有问题不能正常生长了，二话不说，全拔了（凋亡），最后大爷美美的给菜地浇了遍水(免疫调节)，心满意足的回家找大娘了! 瞅见没，正常情况下两位大爷（JAK-STAT和NF-κB）会按照家里的需求来正常调控地里的收成，该活活，该走走。 以上比喻仅协助理解，这两个通路可不仅仅是两位农民大爷那么简单，里面关系错综复杂，有他大妈、二大娘、隔壁大婶、甚至隔壁五老二......等多重因素相互制约和影响！
好，既然两位大爷这么靠谱；为啥最后地里东西长的乱七八糟了呢？我们接着来看 下图有个interleukin recreptors（干扰素受体） 和 TNF receptorsuperfamily（TNF受体超家族） ;
先来看看大爷一号：JAK-STAT，其实白介素是JAK2和STAT1重要的调节因子（不是唯一）；研究表明，在JAK-STAT通路中，高水平IL13受体表达会导致该通路相关基因的上调！ 再来看看大爷二号：NF-κB，在PMBCL中，早期的基因表达谱研究已经确定了NF-kB信号通路中的TNF家族成员、TNF受体相关因子以及NF-kB复合体均存在overexpressed(过表达)情况！ ok，无论是哪位大爷；无论是上调还是过表达，其最终的结果就是两个通路的信号转导紊乱，导致肿瘤细胞增值、凋亡错乱，分化异常等等不利结局（纵膈大包块形成）！正所谓大爷还是那个大爷，奈何变心了！
此外，还有一组在PMBCL中常发生且亦可作为未来治疗靶点的明星搭档，差点被鄙人打入冷宫！
PD-1和PDL1 简单介绍下： PD-1(programmeddeath 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员；而细胞程式死亡-配体1（Programmed celldeath 1 ligand 1，PD-L1）也称为表面抗原分化簇274（CD274）或 B7同源体（B7 homolog 1，B7-H1）！ 因此，PD-1和PD-L1是一对，PD-1和CD274活B7-H1也是一对；只是表达方式不同而已！这个和免疫里面的CD40与CD40L是一对，CD28与CD80（B7.1）或CD86（B7.2）是一对是一样的道理（更多好基友受体和配体请参见任何一本免疫学教材）！ 正常PD-L1(介是PD1的配体)位于9p24.1，PD-L1在除淋巴瘤外的多数癌症组织中过量表达，包括NSCLC、黑色素瘤、乳腺癌、胶质瘤、白血病及各种泌尿系统、消化道肿瘤等等；因此，PD-L1是未来治疗的新靶点！
正常情况下，PD-1和PD-L1的结合是为了传导抑制性的信号，减低淋巴结CD8+T细胞的增生（机体免疫的自我限制The natural function ofPD-1 signaling is to limit certain T cell–mediated immune responses.models ofchronic viralinfection,engagement of PD-1 receptors triggers T-cell exhaustionandthe progressive loss of effector T-cell function and proliferative capacity）且PD-1还可以借由调节Bcl-2基因，控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积！ 但在淋巴瘤（下图可见DLBCL、PCNSL、TDLBCL、PMBCL、CHL、NLPHL和FL）中位于9p24.1的PD1配体往往会发生染色体断裂或扩增情况，进而导致PD1配体的高表达！过高的PD1配体高表达最终使得发挥正常细胞免疫应答的T细胞衰竭/凋亡，这是引起免疫逃逸的重要机制之一！ 鉴于文献报道PMBCL中异常的概率最高，预计抑制PD-1和PD-L1通路的抑制剂在PMBCL中将大展身手！ 交代完枯燥的疾病发生背景后，接下来聊聊鉴别诊断、预后及治疗！
诊断：PMBCL主要须和DLBCL、cHL以及MGZL进行鉴别诊断，具体一些形态学特征及分子表达异同如下图，不再赘述。 预后：对于PMBCL的预后因素分析，由于PMBCL是局限于纵隔附近的肿瘤，因此IPI和aaIPI对其的预后作用均有限；加拿大BCCA的一项研究表明，LDH升高至正常上限2倍、年龄大于40岁以及PS评分2分以上均生存不佳；国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）指出，男性、PS差、疾病晚期与预后不良相关；在R-CHOP±RT治疗的181例日本患者（从接受各种治疗的广泛人群中筛选出）中，高IPI和浆膜腔积液为其不良预后因素；2012年温哥华的一篇摘要提示96例-RCHOP±RT治疗的患者中，浆膜腔积液、B症状和年龄为其不良预后因素 可以看出，目前对PMBCL的具体预后因素尚无定论！
治疗： 1.聊聊化疗 利妥昔单抗前时代：大宗文献已经发现CHOP方案对PMBCL并无太好疗效；氨甲喋啶、柔红霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博来霉素(MACOP-B)/VACOP-B方案(Vp-16、Adr、CTX、VCR、Pred和博莱霉素)的介入（更强强化疗）要远优于CHOP。 利妥昔单抗后时代：首先ESMO最新发布的指南指出利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）或联合VACOP-B/MACOP（R-V/MACOP-B）或R-CHOP14或如R-DA-EPOCH的更强方案可作为PMBCL的首选治疗！ 2016年最新版NCCN指南给出的一线治疗方案包括：6个疗程的R-DA-EPOCH，若仍存局灶性疾病，则可进行RT：6个疗程的RCHOP+RT；以及4疗程RCHOP序贯3疗程ICE+/-放疗（2B类）。但放疗一直存在争议，具体见放疗部分！
2.聊聊放疗 利妥昔单抗前时代： 可见，放疗联合化疗提高CR率，改善生存 利妥昔单抗后时代： 希腊的前瞻性研究分析了76例R-CHOP±RT治疗PMBCL的疗效，并评估放疗对R-CHOP治疗有效的患者的作用 ，结果显示放疗未能显著改善R-CHOP治疗有效的PMBCL患者的FFP和OS 加拿大BCCA的一项研究比较R-CHOP后PET-CT指导放疗与常规使用放疗对治疗PMBCL患者的影响；对于2001-2005接受R-CHOP的患者常规使用纵膈放疗(RT组)–2005年后PET被用于化疗后评估(PET组)，PET阴性的患者仅观察，对于阳性的患者给予巩固放疗，结果显示阴性观察组和阳性放疗巩固组的5年TTP并无显著差异，因此通过PET-CT指导的放疗，疗效显著，且还减少了接受放疗的患者比例！这个结论与NCCN指南里提到诱导治疗后PET阴性，不用RT而可考虑观察的建议相一致！ 此外，2016年EHA会议958号E-poster摘要亦将R-DA-EPOCH不联合放疗治疗原发纵隔淋巴瘤患者的结果与基于放疗的方案的历史队列进行对比；作者认为，在使用R-DA-EPOCH治疗的PMBCL患者中，舍弃放疗是可行的；目前，R-DA-EPOCH组患者与化疗+放疗的回顾组患者相比，PFS和OS并未观察到显著差异！但本研究只是意大利米兰一家单中心的回顾性研究，其循证证据仍须前瞻性试验验证！ 因此，目前对于免疫化疗后是否放疗尚存争议，一项随机、开放标签的双臂III期临床试验正在进行，希望其结果能给我们一些启示（Clinical trialID:NCT01599559）。
3. 聊聊移植 利妥昔单抗前时代：
可见自体干细胞移植在单抗未诞生的艰苦岁月里，还是可以提高患者CR率 利妥昔单抗后时代： 目前有争议，无定论！ 高剂量化疗联合自体外周干细胞移植用于初治高危PMBCL患者的意义尚不明确，多数报道为小样本回顾性分析，证据等级不高，OS与常规化疗相似，不建议作为一线治疗方案！
如上文献指出，考虑到PMBL新诱导方案获得的良好疗效，一线ASCT的价值存在争议，应考虑利妥昔单抗在诱导治疗中的应用，可使得ASCT不是必须！
如上文献指出，首次CR的患者不再考虑进行ASCT，但对于复发难治PMBCL患者，ASCT仍可作为一种治疗选择！ 此外，一项日本的研究表明如下结果
总结 - PMBCL是DLBCL的一个独立亚型，占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13%，多发于年轻女性
- 在前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段
- 在利妥昔单抗时代：
- R-CHOP是否为最佳方案的地位并未确定
- DA-EPOCH-R相关临床试验显示出良好生存期结果，且避免了纵隔放疗
- 需开展前瞻性随机临床试验以验证和探索更好的治疗方案
- 自体干细胞在一线治疗的地位受到挑战
- 在今后靶向治疗中，JAK-STAT、PDL1、NF-kB通路可成为治疗靶点
| 
[复制链接]
/1 
窥视卡
雷达卡
发表于 2016-8-2 11:53:38
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
抢沙发
显身卡
发表于 2016-8-2 17:23:37
楼主
