本帖最后由 橙色雨丝 于 2016-3-22 11:56 编辑
在R-CHOP的组合中，泼尼松（Prednisone）是唯一没有明确的抗肿瘤作用的，不仅如此，泼尼松还有一定的免疫抑制作用，所以我把它比做西天取经中的白龙马，打妖精是指望不上的，只起一个打酱油的作用。真是这样吗？倒也未必。
世界上第一个用于治疗白血病的联合化疗方案是VAMP，第一个用于治疗霍奇金淋巴瘤的联合化疗方案是MOMP，这两个方案中的P都是泼尼松。当时，把泼尼松选入方案中的原因很简单：第一，泼尼松能够抑制淋巴细胞的活性，造成淋巴结的崩解，对于淋巴系统的疾病来说，任何能够缩小淋巴结的药物都是受欢迎的；第二，上个世纪60，70年代，可供选择的化疗药物实在太少，想凑够四种药组成一个拿的出手的联合化疗方案，副作用还不至于致人死命，泼尼松是个非常好的选择。然而今天，我们已经有非常多的选择了，比如说霍奇金的一线方案ABVD已经用不到激素了，非霍奇金的某些二线方案也不包含激素，那么，在R-CHOP方案中，泼尼松是否还是必须的？
这个问题，还真不好说。对于某些原发胃淋巴瘤来说，考虑到泼尼松会刺激胃液分泌，加重胃溃疡的症状，有时候临床医生在实施CHOP方案时会对泼尼松减量或者干脆省略掉泼尼松，使CHOP方案变成了CHO方案，也没有观察到在疗效上有很大的区别。但是，可以明确的是，泼尼松作为一种糖皮质激素，对于缓解化疗的各种反应还是很有帮助的，这要从这类激素的本质说起。
肾上腺，在人体内只是一个非常小的器官，但是却起着非常大的作用。肾上腺皮质分泌多种激素，其中一类属于性激素的范畴，另一类就是所谓糖皮质激素，因为它的主要作用是调节糖代谢，具体说就是减少葡萄糖分解，增加肝糖元，并升高血糖。但是我们看中的主要是其强大而快速的抗炎作用。糖皮质激素之所以抗炎主要是因为能够与淋巴细胞上的糖皮质激素受体结合，从而抑制各种炎性因子的合成。另外，它还有兴奋神经中枢，解热等作用。再有，它还能够刺激红细胞，血小板和白细胞的生成，不过，比较矛盾的是，同时它却抑制中性粒细胞的活性，从而增加感染的风险。化疗后头几天病人大多都萎靡不振，而激素的使用能够在一定程度上缓解这种情况，所以，激素在临床上很受欢迎。
当然，糖皮质激素的特性也吸引了一些江湖骗子的注意。对于淋巴瘤来说，经临床试验验证，单独用泼尼松治疗，能够有一半人可以观察到淋巴结的缩小，少数人甚至可以获得PR。但是这种作用是不能持续的，除非继续用泼尼松维持治疗。然而，长期使用泼尼松的副作用是众所周知的，况且大多数情况下个把月后泼尼松就不能够再起到缩小淋巴结的作用了。不过，这并不妨碍某些打着“神医”旗号的骗子用它来挣钱。据说，某省某村已经形成了抗癌神药的产业链，每年的产值高达200万软妹币，主要的办法就是把批发价大约2块钱一瓶的泼尼松掺在药丸中，以“祖传秘方”的形式发给全国各地的病急乱投医的病人。这些病人吃了这种“祖传秘方”后，体温下降，体重增加，胃口改善，精神亢奋，淋巴结也有所减小，一时间真的以为遇到了神医。可惜，现实是残酷的。
谈泼尼松的作用，以及副作用，有必要先明确泼尼松在糖皮质激素中所处的地位。前面说，糖皮质激素是肾上腺分泌的，没错；但是我们使用的糖皮质激素都是人工合成的，通过各种方式进入体内后，一般要经肝脏的代谢，才会转化为真正起作用的具有生物活性的物质。按照在体内作用时间的长短，我们可以把常用的糖皮质激素分成三类：短效型，一般以“可的”开头，例如可得松，作用时间大约是半天；中效型，一般以“泼尼”开头，包括泼尼松，泼尼松龙，甲基泼尼松，作用时间大约是一两天；长效型，一般以“米松”结尾，例如地塞米松，倍他米松，作用时间大约是两三天。从升糖和抗炎的作用来说，长效>中效>短效；从副作用来说，也是长效>中效>短效。
副作用之一，是对HPA轴的负反馈作用。HPA轴，即下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴，这个是控制肾上腺皮质激素分泌的系统。具体的过程就是：下丘脑分泌“促肾上腺皮质激素释放素”->垂体分泌“促肾上腺皮质激素”->肾上腺皮质合成和释放“皮质醇”。外源性的激素进入体内后，HPA轴以为是自己控制失误了，于是开始减少甚至停止“促肾上腺皮质激素释放素”的分泌，即使外源性的激素停了，这种抑制依然会持续一段时间。所以，外源的激素停了之后的前几天会很难过，各种无精打采，乏力昏睡，因为内源的激素没有立即跟上补充。使用激素的时间越长，HPA轴抑制的时间也越长，恢复正常的肾上腺皮质激素分泌所需要的时间也越长，这就是所谓的激素撤退综合症。
幸好，在淋巴瘤治疗中，一般每个疗程只服用5天激素而已，不会形成依赖。所以，我们看到的副作用通常不是那么严重，只不过是脸变大了（变成满月脸，不管以前是瓜子脸，国字脸还是鞋拔脸），身体胖了（胃口好，运动少，再加上点水肿），内在的原因是脂肪代谢障碍，肥肉都堆积到脸上和躯干上了。但是胳膊腿却细了，因为激素促进蛋白质分解，肌肉少了。易感染，因为淋巴细胞和中性粒细胞的活性受到抑制。个别时候，也会有后果严重的副作用，比如说股骨头坏死。这个我们要重点说一下。
股骨头坏死的完整称呼应该是“缺血性股骨头坏死”，论坛上经常有病友提倡通过补钙来防止股骨头坏死，这里其实是有一些误会的。非外伤性的股骨头坏死的原因据推测有三个：1）骨质疏松引起的股骨头塌陷；2）凝血问题引起的股骨头缺血；3）脂肪代谢障碍引起的股骨头缺血。长期服用激素确实会引起骨质流失乃至疏松，但是从骨质流失到骨质疏松，再到股骨头塌陷，是一个非常漫长的阶段，没有好几年下不来，而对于淋巴瘤患者来说，发生股骨头坏死通常很快，几个月就出现了，所以，应该不是骨质疏松的问题，而是由于服用激素造成的凝血和／或脂肪代谢障碍引起的。
那么，为什么大家都吃激素，有的人发生了股骨头坏死，有的人则没事呢？首先，前面说过，不同种类的激素的副作用的大小是不同的；其次，副作用与剂量有直接关系；第三，先天的因素也很重要。股骨头是人体内非常重要的一个部件，上半身的重量完全靠股骨头来支撑，可是上帝在造人的时候，可能一时疏忽，出现了一个bug，给股骨头供血系统的设计非常不好，血管又细又少，一旦因为什么原因堵了，股骨头细胞会很快死亡，而这些细胞都是不能再生的，所以，股骨头坏死一般是不可逆的，如果是早期，就是说还没有发生塌陷，还可以保守治疗，或者通过简单的手术改善血供，寄希望于剩下的股骨头细胞能够继续发挥作用，如果一旦进入晚期，股骨头置换是唯一选择，否则就只能终生拄拐了。有的人因为先天的原因，给股骨头供血的血管系统可能更差一些，那么风险就更大一些。有的人原本就存在一些其它的高危因素，例如外伤，酗酒，或者高凝血，高血脂等，也容易中招。也有的人因为激素用的量很大，所以发生了股骨头坏死，例如非典时期激素冲击治疗。
不过，在规范用药的前提下，淋巴瘤患者发生股骨头坏死的概率还是非常低的。规范治疗包括：不要轻易改变激素的类型；不要轻易改变激素的剂量。规范中CHOP的用药是泼尼松，可以口服，也可以用注射氢化泼尼松替代。国内有些医院常规性的用地塞米松注射来代替口服泼尼松，我没搞懂其中的原因，也没有查阅到有关的文献，只能说这不是一个很规范的做法，否则，为什么CHOP方案不改叫CHOD方案？CHOP中泼尼松的剂量也是值得探讨的话题。CHOP方案最初是美国MD Andersen癌症中心研究出来的，当时用的剂量是200mg／天，每个疗程连服5天。后来大规模的临床试验使用的剂量改成了100mg／天x5，但是也有一些医疗中心用的剂量是100mg/m2/天x5，即把剂量和患者的体表面积结合在一起。究竟哪一个是标准剂量呢？根据美国的一项调查，大部分教科书，以及大约2/3的医疗中心，目前建议的都是100mg／天x5，其余的从每天60mg到240mg不等。具体的效果和副作用无法比较，所以只能说100mg是主流，在这个基础上的调整取决于患者的具体情况和主治医生的偏好。
当然，不仅仅是泼尼松，CHOP方案中的其它几个药在同类替换和剂量选择上也都有很大的灵活度。我们本以为全世界都用的是CHOP，所有医院用的CHOP都是一样的，然而，事实却不是如此，往往此CHOP非彼CHOP。这种用药上的差别，是否造成了治疗结局的不同？这个我们不得而知！
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