CAR-T成功挽救29岁晚期中枢弥漫大B淋巴瘤患者！

之家小编

在本期「CR曙光」栏目中，淋巴瘤之家对长海医院血液科主任杨建民教授进行了专访，在2023年5月，他通过自体造血干细胞移植（ASCT）序贯CAR-T细胞疗法，成功挽救了一位年轻的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）危重患者。

案例详情

患者：男，29岁。

发病及治疗经历

2018年12月，以头痛起病；

2018年12月18日 各项检查结果如下：

• PET-CT：左侧额叶、胼胝体膝部区域所见密度影伴FDG代谢明显异常增高（大小约3.4*1.9 cm，SUVmax=34.4）；
• 活检组织病理免疫组化：弥漫性大B细胞淋巴瘤（NOS，GCB）；
• 免疫表型：Ki67(50%+),CD19(+), CD20(+), PAX5(+), CD79(+), MUM1(+), BCL(+), CD10(-/+), CD2(少+);
• 脑脊液检查：6％形态变异的幼稚样淋巴细胞。
  
  

诊断为：原发性中枢神经系统淋巴瘤（DLBCL，GCB）

外院治疗经过：

本院治疗经过：

2023年5月9日，回输自体造血干细胞，5月24日回输自体CD19 CAR-T细胞；

2023年8月30日，评估获得完全缓解（CR），目前回归正常生活。

主管医生访谈录

对于R/R PCNSL，在病理层面，肿瘤细胞恶性程度高，进展快；在患者层面，脑部受累明显，导致其他器官功能更差，而且神经功能和体能状态恶化通常较快。因此，快速诊断、及时治疗，以及选对合适的治疗方案尤为重要。此病例患者年纪轻，前期治疗于外院使用多个疗程大剂量化疗，然而疗效始终未达预期。如何尽快扭转危重状态，获得CR是此例患者入本院时的重要挑战。

ASCT+CAR-T是我们综合考虑后的最佳治疗方案。先进行ASCT，是为了使其扮演预处理的角色，在降低肿瘤负荷的同时改善淋巴瘤免疫微环境对CAR-T细胞的抑制作用。随后桥接CAR-T治疗，通过对患者T细胞进行改造，使其来实现对肿瘤细胞的特异性杀伤，进一步根治ASCT后的残存病灶，使得肿瘤复发风险降低。

该病例，ASCT+CAR-T治疗方案展现了近乎“起死回生”的潜力，患者进入移植仓一个月内便恢复至清醒状态。在实际临床实践中观察到，使用ASCT+CAR-T治疗淋巴瘤的CR率可达70-80%，实现了1+1>2的疗效，有望为患者带来治愈。

本病例给PCNSL患者的提示

PCNSL是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤，95%以上患者的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤。PCNSL是所有非霍奇金淋巴瘤中预后最差的类型，据统计，PCNSL中位总生存时间为1.3年 1。对于许多患者和家属来说，PCNSL的治疗和管理依然是一条充满挑战和未知的道路。

在本病例中，患者在一线治疗时接受了基于HD-MTX的联合化疗方案，仅获得部分缓解（PR），并在一年内便发展为疾病进展（PD）。此后，患者接受过多种挽救化疗方案、放疗，以及联合靶向药物XPO1抑制剂等，仍然疗效不佳，入院时患者嗜睡，偶能唤醒，完全不能自理，且癫痫持续性发作。在各式各样治疗方案连番尝试后，接下来能够选择何种治疗方案，如何才能为患者争取到进一步缓解，这不仅是此例患者的治疗难点，亦是大部分复发难治性（R/R）PCNSL患者面临的治疗瓶颈。

ASCT在PCNSL巩固治疗中具有重要地位，但ASCT能带来的获益有限，真实世界研究发现，仅17%R/R PCNSL患者可从ASCT中获益2。随着CAR-T的问世和不断进展，其在淋巴瘤等血液肿瘤领域展现了巨大的潜力，在DLBCL、R/R PCNSL的应用也已经取得诸多研究验证。因此，在ASCT治疗后，使用CAR-T进行巩固治疗，或可有效提高PCNSL患者的生存率和生活质量。

ASCT+CAR-T，强强联合为PCNSL患者带来生存获益

ASCT首先通过高剂量化疗等预处理手段清除体内残留的肿瘤细胞，再用自身的造血干细胞重建免疫系统，此方法在一定程度上可以延长患者的生存期。不过，患者也可能由于存在合并症或挽救治疗无效等因素，导致获益并不理想。

CAR-T是目前唯一有长生存证据且有治愈潜力的新型治疗手段，通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别并杀伤肿瘤细胞。目前关于CAR-T治疗PCNSL的最大型队列研究结果证实，抗CD19 CAR-T治疗对于既往重度治疗的R/R PCNSL患者有效，能带来高缓解率，CR率高达86%；在三线以上治疗中，能使46%的R/R PCNSL患者达到长期的缓解，这比既往所观察到的疗效结果更好；且接受抗CD19 CAR-T治疗的患者安全性可控2。

因此，ASCT序贯CAR-T可有效改善R/R PCNSL患者的生存，为PCNSL患者提供了新的治疗选择和希望，带来治愈的机会。

以治愈为目标，CAR-T更早治疗更多获益

近年来，CAR-T疗法在淋巴血液肿瘤领域取得巨大进步，显著改变了临床治疗模式。对于PCNSL等进展迅速、预后差、现有治疗方案治疗后易复发的患者而言，早期诊断、及时治疗、最大限度在前线甚至一线治疗时获得深度缓解至关重要。CAR-T疗法的早期应用，不仅能够减少肿瘤细胞的增殖和扩散，还可以降低复发的风险。Axi-cel在大B细胞淋巴瘤的系列研究包括ZUMA-1（3+线）、ZUMA-7（2线）和ZUMA-12（1线高危）均已证实，随着治疗线数前移，Axi-cel带来的生存获益不断提升。由此可见，更早应用CAR-T，可为淋巴瘤患者带来更多的临床获益，为患者更大限度的争取治愈的可能。

专家寄语

近年来，CAR-T在R/R PCNSL等淋巴瘤治疗中逐渐崭露锋芒，关于以CAR-T为核心的联合治疗方案的探索愈发火热，期待未来CAR-T的适应症范围和可及性可以继续扩大，助力淋巴瘤治疗精准化和疾病管理精细化的实现，为广大的淋巴瘤等血液肿瘤患者带来新生机。作为医生，我们由衷地希望更多淋巴瘤患者能在CAR-T等新型疗法的帮助下提高缓解深度、改善生存获益，重获健康，享受生活的美好；希望每一位患者都能在治疗的道路上勇敢前行，迎接属于自己的治愈曙光。

专家简介

杨建民 教授 主任医师 博士生导师

• 海军军医大学第一附属医院 （上海长海医院）血液病科主任
• 上海市医师协会第二届血液科医师分会 会长
• 全军血液学专业委员会副主任委员
• 中国康复医学血液病专业委员会副主任委员兼秘书长
• 中国医师协会血液科医师分会常务委员
• 中国老年医学学会血液分会常务委员
• 中华医学会血液分会造血干细胞移植学组委员
• 中华骨髓库专家委员会委员
• 在国内外专业期刊发表论文180余篇。承担国家自然基金4项、上海市基金4项、国家科技重大专项子课题1项。先后荣获国家科技发明二等奖，军队科技进步二等奖，军队医疗成果一、二等奖，上海市科技进步一等奖，上海医学科技一、二等奖。获国家授权专利4项。
  
  

徐丽丽 教授 副主任医师

• 海军军医大学第一附属医院（长海医院）血液内科副主任医师
• 主要从事恶性血液病的诊治及造血干细胞移植、细胞免疫治疗等，临床经验丰富。
• 主持或参与国家自然科学基金及院内基金2项，以第一作者/通讯作者发表核心期刊、SCI论文数篇，研究成果多次在上海市血液学年会、全国血液学年学等学术会议中交流，并荣获“上海市优秀住院医生”、“优秀青年医师”称号。