文献学习|复发性弥漫大B细胞淋巴瘤的联合靶向治疗（ViPOR方案）

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新英格兰医学杂志.doi:10.1056/NEJMoa2401532.2024年6月20日


背景： 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中致癌突变的发现促使了针对关键生存通路的靶向药物的开发。然而，是否通过同时靶向多个生存通路能够治愈DLBCL仍不清楚。方法： 本研究为单中心、Ib/II期临床试验，评估维奈托克（venetoclax）、伊布替尼（ibrutinib）、泼尼松（prednisone）、奥妥珠单抗（obinutuzumab）和来那度胺（lenalidomide）（简称ViPOR）联合治疗复发或难治性DLBCL的疗效。在Ib期研究中，纳入DLBCL及惰性淋巴瘤患者，评估维奈托克的四个剂量水平，以确定II期推荐剂量，其他四种药物剂量固定。在II期研究中，对生发中心B细胞（GCB）亚型和non-GCB亚型DLBCL患者进行了扩展研究。ViPOR方案每21天给药一次，共六个治疗周期。
纳入患者时间为 2018 年 2 月至 2021 年 6 月期间，60 名 R/R B 细胞淋巴瘤患者入组，包括 20 名 Ib 期患者（10 名 DLBCL）和 40 名 II 期患者（所有 DLBCL）（表 1）。50 名 DLBCL 患者的中位年龄（范围）为 61 岁（29-77 岁），92% 的患者患有 III/IV 期疾病，86% 的患者 LDH 升高，56% 的患者有 ≥2 个结外部位，68% 的患者国际预后指数 (IPI) ≥3。17 名（34%）DLBCL 患者为转化淋巴瘤。根据 SCHOLAR-1 标准，既往全身治疗的中位治疗范围为 3（1-9），包括 20 名（40%）既往接受过 CAR-T 治疗的患者和 29 名（58%）患有难治性疾病的患者。20例患者HGBCL-DH；13例GCB，12例non-GCB。

结果：
Ib期研究共纳入20例患者（其中10例DLBCL），观察到1例3级颅内出血的剂量限制性毒性事件，确立了维奈托克800 mg作为II期推荐剂量。II期研究共纳入40例DLBCL患者。所有患者中观察到的不良反应包括3或4级中性粒细胞减少（24%的治疗周期）、血小板减少（23%）、贫血（7%）和发热性中性粒细胞减少（1%）。在48例可评估DLBCL患者中，客观缓解率为54%，其中完全缓解率为38%。完全缓解仅发生于non-GCB DLBCL及伴MYC和BCL2或BCL6（或两者）重排的高级别B细胞淋巴瘤患者。在ViPOR治疗结束时，33%的患者循环肿瘤DNA（ctDNA）检测结果呈阴性。中位随访40个月后，2年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为34%（95%置信区间[CI]，21%~47%）和36%（95% CI，23%~49%）。结论：
本研究表明，多种靶向药物可以同时安全且耐受地用于所有年龄段的复发/难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。此外，同时靶向多条生存通路在特定分子亚型的 R/R DLBCL 中可能具有治愈潜力。然而，ViPOR 在 GCB DLBCL, NOS 中未能达到治愈效果，这突显了开发和测试针对 GCB 特异性通路药物的必要性。值得注意的是，在经过大量化疗或 CAR-T 治疗的患者中，仍观察到持久的完全缓解。与所有 II 期研究一样，我们需要认识到样本量和患者选择的局限性。虽然 ViPOR 在特定分子亚型中的疗效限制了可能治愈的 DLBCL 患者群体，但其高度特异性也使研究结果更具推广价值。目前，一项多中心 II 期研究正在筹备中，以验证 ViPOR 在 R/R 非 GCB DLBCL 和 HGBCL-DH-BCL2 患者中的疗效。（本研究由美国国家癌症研究所（NCI）和美国国立卫生研究院（NIH）转化科学国家中心等机构资助；ClinicalTrials.gov登记号：NCT03223610。）

基线特征：

疗效

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