塞利尼索联合R-CHOP方案治疗一例双打击大B细胞淋巴瘤，疗效显著

常春藤2027 · 发表于 2024-10-21 00:05:19

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）已成为发病率逐年增长的恶性肿瘤之一，双打击淋巴瘤为DLBCL的特殊亚型，大多数患者就诊时已处于疾病晚期，往往呈高侵袭性，病情进展迅速，乳酸脱氢酶水平显著升高，常伴有结外病灶侵及，IPI评分高危，R-CHOP治疗效果不佳，而且由于这组患者的中位发病年龄在60岁以上，难以耐受更强的治疗方案，因此预后较差。塞利尼索是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），以缓慢可逆的方式，特异性阻抑XPO1，通过多条通路介导发挥抗肿瘤作用。目前，塞利尼索已在中国获批治疗复发/难治性（R/R）DLBCL成人患者。本期由浙江省肿瘤医院李聪医生为大家分享一例高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL6基因重排，双蛋白表达，non-GCB型病例的治疗体会，并特别邀请到浙江省肿瘤医院杨海燕教授进行点评，详情如下。

李聪教授
副主任医师
浙江省肿瘤医院淋巴肿瘤内科

杨海燕教授
主任医师、医学博士、硕导
浙江省肿瘤医院淋巴瘤科主任

病例简介

患者女，53岁，主诉为“发现左颈部肿物3月余”。查体发现左侧颈部、左锁上可触及多发肿大淋巴结，最大约蚕豆大小，质韧，边界清，可活动，无压痛。双肺未闻及干湿锣音，心脏未闻及杂音。腹平软，无压痛，无反跳痛。无既往史，但有肿瘤家族史（父亲死于“肝癌”），无其他家族性遗传性疾病史。

辅助检查

2022年5月，入院完善检查：

生化：低密度脂蛋白胆固醇：3.14 ↑mmol/L，钾：3.35 ↓mmol/L，血清淀粉样蛋白A：28 ↑mg/L，LDH 223u/l；

血常规：白细胞：8.7×109/L，中性粒细胞百分比：77.9 ↑%，淋巴细胞百分比：14.1 ↓%，红细胞计数：4.22×1012/L，血红蛋白：120g/L，红细胞压积：37.0%，血小板：210×109/L；

传染病全套：乙型肝炎病毒表面抗原：>1000.00 ↑Index，乙型肝炎病毒e抗体：>4.50 ↑Index，乙型肝炎病毒核心抗体：>8.00 ↑Index，HBV-DNA 4.41E3↑；

尿常规：大便常规正常；

出凝血功能：D二聚体0.75 mg/l ↑；

心电图：窦性心律，左胸导联电压偏低；

心超：肺动脉瓣轻度反流，LVEF 64%；

胸部CT：胸部CT扫描未见异常。

专科检查

骨髓涂片：未见异常淋巴细胞；

骨髓活检：（髂后上棘|骨组织）骨髓增生大致正常，粒红巨三系造血细胞增生，未见淋巴瘤。HE及PAS染色示骨髓增生大致正常（50%），粒红比例大致正常，粒系各阶段细胞可见，以中晚幼粒细胞为主，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞数量大致正常；少量小淋巴细胞、浆细胞散在分布。网状纤维染色（MF-1级）；

骨髓流式：淋巴细胞各群比例如下：成熟淋巴细胞占有核细胞的6.32%，CD3+T细胞占淋巴细胞的77.96%，CD3+CD4+/CD3+CD8+比值为1.25，CD3-CD16/CD56+NK细胞占淋巴细胞的 13.47%，CD3+CD56+细胞占淋巴细胞的 2.06%，CD19+B细胞占淋巴细胞的3.57%，Kappa/Lambda=1.69，B淋巴细胞未见克隆性异常；

FISH检测：CMYC/BCL6断裂阳性，BCL2未见断裂；P53未见缺失；

PET/CT（图1）：1、左下颈部、左侧锁骨上下区、胃小弯侧、肝胃间隙、腹膜后、双侧髂总血管旁多发高代谢肿大淋巴结,部分融合成团，放射性分布浓聚，SUVmax约为15.8（病灶位于第12胸椎水平腹主动脉左前方）淋巴瘤符合；2、双侧肾盂多发结石；3、右侧附件区钙化小结节；4、脊柱骨质增生；

病理检查

局麻下行“左颈部肿物切除活检”，病理结果示（图2、3）：（左颈部）淋巴结高侵袭性B细胞淋巴瘤（结合FISH检测结果符合高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL6基因重排）；

免疫组化结果：EBER（-）CD20(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD23(-)、Ki-67(+，80%)、CD30(+，＜5%)、c-Myc(+，40%)、CD19(+)、bcl-2(+，80%)、bcl-6(+)、CD10(-)、Mum-1(+)。

NGS检测：共检测198个淋巴瘤相关基因。检测突变类型为点突变、小片段插入缺失、拷贝数变异。检测到血液肿瘤相关具有明确或潜在意义的突变共55个。

利用患者初诊外周血样本进行淋巴瘤ctDNA 198种基因突变筛查，检测到存在淋巴瘤相关具有明确或潜在临床意义的突变共45个。根据LymphGen分子分型提示该患者可能属于BN2分子分型。

临床诊断

高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL6基因重排，双蛋白表达，non-GCB型Ⅲ期A组，侵犯左下颈部、左侧锁骨上下区、胃小弯侧、肝胃间隙、腹膜后、双侧髂总血管旁多发淋巴结

IPI评分1分（分期），CNS-IPI评分1分

慢性乙型肝炎（小三阳，活动期）

治疗经过

2022年5月17日，开始行R-CHOP+塞利尼索联方案治疗第1周期：利妥昔单抗600mg,d0+VDS 4mg,d1+CTX 1213mg,d1+PDN 90mg,d1-5+E-ADM 120mg,D1+塞利尼索60mg每周一次，过程顺利。

2022年5月18日，行腰穿及鞘内MTX化疗。

化疗后无明显骨髓抑制。

2022年6月8日，开始执行R-CHOP+塞利尼索第2周期，剂量同前。

2022年6月8日，行腰穿及鞘内MTX化疗。

化疗后无骨髓抑制，但服用塞利尼索后患者的消化道反应严重，基本无法正常进食，暂停一次。

2022年6月28日，胸腹部平扫+增强CT: 胸部CT扫描未见异常。左下颈部、左侧锁骨上区多发肿大淋巴结,较前缩小。腹膜后肿大淋巴结较前缩小；

疗效评估：未确认的完全缓解（CRu）。

2022年6月29日，开始执行R-CHOP+塞利尼索第3周期，剂量同前；

2022年6月29日，行腰穿及鞘内MTX化疗；

化疗后D9血小板Ⅳ度下降，停服塞利尼索一次；

2022年7月19日，开始执行R-CHOP+塞利尼索，第4周期，剂量同前；

2022年7月19日，行腰穿及鞘内MTX化疗；

患者服用塞利尼索后解一次血便、一次血尿，自行好转。化疗后白细胞Ⅲ度下降，予升白治疗2天后好转；

2022年8月8日，PET/CT诊断结果（图4）：1.左下颈部、左侧锁骨上下区、胃小弯侧、肝胃间隙、腹膜后、双侧髂总血管旁多发小淋巴结伴轻度代谢，较前明显缩小、减少,代谢较前明显减低；Deauville评分1-2分；2.双侧肾盂多发结石；3.右侧附件区钙化小结节；4、脊柱骨质增生；

4周期后复查疗效评价为CR。

外周血ctDNA共检测到具有明确或潜在意义的突变0个。

建议患者行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固，患者拒绝，反复劝说无效。

2022年8月10日，开始执行R-CHOP+塞利尼索第5周期；

2022年8月10日，行腰穿及鞘内MTX化疗；

化疗后白细胞Ⅳ度下降，中性粒细胞绝对值Ⅳ度下降，血红蛋白Ⅰ度下降，血小板Ⅱ度下降，对症治疗3天好转；

2022年8月31日，开始执行R-CHOP+塞利尼索第6周期；

2022年9月1日，行腰穿及鞘内MTX化疗；

患者自诉服用塞利尼索后解一次血便，无骨髓抑制；

2022年9月22日，全身PET/CT（图5）：1、左下颈部、左侧锁骨上下区、胃小弯侧、肝胃间隙、腹膜后、双侧髂总血管旁多发小淋巴结伴轻度代谢，较前略缩小、减少，代谢较前相仿，Deauville评分1-2分；2、右肺少许炎症；双侧胸膜略增厚；3、双侧肾盂多发结石；4、右侧附件区钙化小结节；5、脊柱骨质增生；

6周期疗效维持CR。

目前门诊随访中，仍维持CR状态，无进展生存期（PFS）为26月+。

李聪医生解析

在本中心目前正在开展的一项前瞻性研究[1]中，塞利尼索联合R-CHOP方案一线治疗双打击/三打击弥漫性大B细胞淋巴瘤（DH/TH DLBCL）患者，有效率极高。目前已入组11例患者，客观缓解率（ORR）达到100%，其中CR患者9例，PR患者2例。并且通过外周血动态检测发现，87.5%的患者在化疗后外周血的循环肿瘤DNA（ctDNA）水平降至0。这一初步研究结果给予我们诸多信心与鼓舞，但值得注意的是，塞利尼索联合R-CHOP方案在一线应用时，除血液学毒性外，消化道症状仍是需要引起我们足够重视的主要不良反应。在目前的治疗中，我们通常予以患者四联止吐药物。上述仅为单中心探索性研究结果，后续将开展更大样本量的临床试验，以进一步验证塞利尼索联合R-CHOP在DH/TH DLBCL中的疗效与安全性。

杨海燕教授点评

伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的DH/TH DLBCL的预后较差，这类患者在初次治疗后容易发生进展，而且后续再次接受挽救性化疗的治疗反应也较差。一般来说，这类患者的可选治疗方案包括DA-EPOCH-R、R-Hyper-CVAD/MA、R-CODOX-M/R-IVAC等，也有些临床医生会考虑进行大剂量化疗联合ASCT进行巩固治疗。但是由于尚未形成标准治疗模式，因此全球研究者也在尝试进行不同治疗模式的探索。

塞利尼索是首个获批的XPO-1抑制剂，已在DLBCL治疗展现出显著临床获益。例如著名的SADAL研究[2]，这是一项多中心、单臂、Ⅱb期临床研究，旨在探索塞利尼索治疗R/R DLBCL的疗效和安全性。该研究中，塞利尼索单药治疗的ORR达到了28%，CR率达到了12%。基于该研究结果，美国FDA批准塞利尼索用于至少接受两线系统性治疗后的R/R DLBCL成人患者。

结合本例患者，即一例初治non-GCB亚型伴双打击DLBCL的病例，无意愿接受ASCT，使用塞利尼索联合R-CHOP方案后取得了显著疗效。该患者在接受2个疗程的治疗后，便达到了CR，且治疗期间虽然出现了一定程度的不良反应，但整体耐受性良好。这一病例不仅展示了塞利尼索联合R-CHOP方案在DH/TH DLBCL患者中的治疗潜力，也为这类患者的治疗提供了新的选择和希望。

参考文献
[1]2024 EHA.Abstract #P3031.
[2]Kalakonda N, et al. selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B -cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label phase 2 trial. Lancet Hematol. 2020;7:e511–e522.

转自：良医汇-肿瘤医生APP。

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