中草药相关肝损伤的研究进展与挑战 消化界

福寿草

随着中医药的广泛应用与监测手段的日益完善，以中草药相关肝损伤（HILI）为主的中草药不良反应报道日渐增多，给中药新药的研发、中医药的临床应用均带来重大挑战。针对这些挑战，国内外专家开展了HILI临床与基础研究，取得显著进步，但也依然存在诸多尚未满足的需求，需要进一步探索，以更好保障中药安全用药，促进中医药产业的健康发展。本文就HILI的近年部分研究进展与挑战综述如下。
1，
HILI在国内外药物性肝损伤（DILI）指南中受到广泛重视，可进一步规范与细化
DILI是各类药物及其代谢产物引起的肝损伤，是肝脏生化异常的常见原因之一，也是新药研发失败、上市后警示或撤市的重要原因。而草药和膳食补充剂（HDS）引起的肝损伤则是DILI中的一类重要病因，近年来在DILI中的构成占比上升。我国多中心回顾性队列研究提示HDS肝损伤病例占比约26.8%，多数报道在20%～30%。西班牙DILI注册数据显示：2006年HDS相关肝损伤占2%，而在2010—2013年升至13%。以年代分层的美国DILI协作网络（DILIN）数据显示：HDS相关肝损伤占比在2004—2005年约为7%，至2010—2012年升至19%，2013—2014年增加到20%，呈快速上升趋势。此外，有报道发现相比常规药物所致肝损伤，HDS肝损伤病例更容易发生重症化，预后转归更差。因而，HDS肝损伤受到医药学界、企业与监管部门等多方关注，相关诊疗等意见也以独立指南或DILI指南中单独章节出现并不断更新（表1）。例如中华医学会肝病学分会在《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》中首次以独立章节表述了“HDS导致的DILI”；国际医学科学组织理事会（CIOMS） DILI工作组于2020年发布的《药物性肝损伤国际共识》也首次将HDS致肝损伤列为专章；2022年美国肝病学会（AALSD）发布了药物、HDS诱导的肝损伤实践指南等，围绕HDS致肝损伤的定义、流行病学史、风险因素、临床诊断、风险管理与治疗等多个环节，根据研究进展，形成推荐意见，为HDS肝损伤的诊疗与防控提供了重要参考依据。
然而，HILI的相关名称与内容、管理措施尚有差异与争议，可进一步规范统一与细化分类管理。

1.1   引起HILI的物质广泛，HILI与HDS肝损伤不同名称容易引起混淆

我国与世界卫生组织定义中草药为已上市的中药制剂、临床使用的中药饮片、中药配方颗粒、中药提取物、民间草药、民族药，及含中药的保健品、中药保健食品等。中草药不仅来源于植物，也可来源于动物、矿物、真菌、藻类等。而HDS则主要包括：
（1）天然草本或植物类补充剂及其制剂；
（2）维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂；
（3）含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂。由此可见，中草药可包含HDS内容，根据我国中草药使用的广泛性以及我国国家药品监督管理局与世界卫生组织关于中草药的定义及其肝损伤的临床评价指导原则，可采用中草药与HILI的概念，HDS及其相关肝损伤可参照HILI的相关内容。
1.2   不同类型中草药的质量控制与毒性评价等差异很大，可进一步分类研究与管理
不同国家与地区对中草药安全性评价与管理的差异很大，例如美国药品监督管理局等部门对此基本没有管理要求，我国不同类型的中草药如中成药、保健品或膳食补充剂、中药饮片在质量管理与安全性评价等管理方面也有较大差异。而临床常有的饮片又有口服汤剂、膏方、外用等不同使用方法，这些差异性给HILI的临床评价与管理带来很大挑战。因而，可参照雷公藤制剂用药指南，加强特定中药用于特定疾病的肝毒性研究与指南制订，建立长期使用中药膏方的肝毒性等安全性共识，以期提高中草药肝毒性的精准管理。
1.3   正确认识中草药的肝毒性，积极开展临床研究

DILI/HILI在普通人群的发生率受到研究方法、研究人群、诊断标准等影响，目前很难确认其真实发生率，即或各指南中采用HILI“占比”，数据差异也是很大。因此，既不可认为中草药“天然、无毒副作用”；也不可臆断与夸大其毒副作用，而是基于中草药与其他药物一样具备有效性与有害性的双重特性，积极开展包括肝损伤的中草药安全性临床调查，尤其是长期队列随访研究。

2HILI的毒理机制研究取得进展，但其复杂综合机制尚需进一步明确
HILI毒理机制大致与DILI相似，亦可分为直接型（也称固有型）、特异质型和间接型等三种肝毒性机制类型，其相关机制研究近年来取得了长足进步，常见导致肝损伤的中草药毒性成分和毒理机制见表2。

固有型肝毒性是指药物及其代谢物对肝脏的固有毒性作用，研究发现中药马兜铃中的马兜铃酸、雷公藤中的雷公藤甲素、千里光中的吡咯里西啶生物碱等均为肝毒性成分，可导致剂量依赖性、可重复性及可预测的固有型肝损伤。其机制在于这些中草药毒性物质及代谢物引起肝细胞核DNA损伤，线粒体与内质网氧化应激，或影响胆汁酸转运蛋白、引起胆汁淤积等。如马兜铃酸Ⅰ和Ⅱ可通过硝基还原代谢活化为内酰胺、形成DNA附加物而发挥毒性。雷公藤甲素可引起肝细胞内质网或线粒体的氧化应激损伤，导致肝细胞凋亡或坏死。血管损伤表现的HILI也存在固有型肝毒性机制，如含吡咯生物碱的菊三七等可导致肝窦阻塞综合征，其机制在于吡咯生物碱经肝脏细胞色素P450酶的作用，转化为脱氢吡咯生物碱和脱氢倒千里光裂碱，与血液中蛋白结合形成吡咯蛋白加合物，该加合物进一步与肝窦内皮细胞中的F-肌动蛋白共价结合，引起肝窦内皮细胞的坏死、脱落。

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