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All substances are poisonous; there is none that is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.
所有的物质都有毒；没有一种物质不是毒药。毒药和解药的区别是剂量。
—Paracelsus帕拉塞尔苏斯，文艺复兴时期的医生兼炼金术士
图一：菲利普斯·奥里欧勒斯·德奥弗拉斯特·博姆巴斯茨·冯·霍恩海姆，又名“帕拉塞尔苏斯”
这句话说的太正确了，哥竟然无言以对。话说当初神农尝百草，创立了中医药，当他尝到断肠草的时候，由于毒性太大，结果人立马就挂了。倘若他少吃一点，或许还能活下来，进而找到解药，因为直到今天，除了立刻洗胃之外，中了断肠草的毒还是没有什么好办法。
可见，剂量决定一切。剂量太大，喝水都能中毒，剂量太小，砒霜都只当调味。所以，每当有人告诉我，某某老中医或某某发明家发现了一个新的偏方或者药物，没什么副作用，但是却抗癌有效，我就只能呵呵了：既然有效，为什么不把剂量增大，直到人体承受的极限？那样效果不是也会最大吗？大部分化疗药物的剂量，都是按照这个原则制定的，被称作MTD，即Maximum Tolerable Dose（最大耐受剂量）。完全没有副作用的药物，往往也没有什么正作用，不痛不痒的，就是个安慰剂。
当然，这话也不能说的太绝对，凡事都有例外。为了说明其中的缘由，我们还要搬出屡试不爽的细胞周期理论来解释。
图二：细胞分裂周期
到目前为止，美国FDA已经批准了上百个抗癌药物，其中大部分都是化疗药，包括烷化剂类药物（例如环磷酰胺），抗代谢类药物（例如阿糖胞苷），抗生素类药物（例如博莱霉素），生物碱类药物（例如长春新碱），等等。这些药物的作用机理各不相同，但是按照对细胞增殖周期的影响，可以大致分为细胞周期特异性和细胞周期非特异性两类。所谓特异性，指的是这种药物只是针对细胞增殖周期的某一个时相起作用，例如甲氨蝶呤和阿糖胞苷只对在S期的细胞起作用，长春新碱只对处于M期的细胞起作用。所谓非特异性，指的是这种药物对处于所有时相，甚至包括G0期的细胞都起作用，比如环磷酰胺和阿霉素，就是这样的全天候轰炸机。
但是，问题来了。我们知道，在某一个时间点上，处于某一特定细胞周期时相的肿瘤细胞数量是一定的，比如说一个细胞数量为10^10的肿瘤，可能只有10^9个细胞处于S期，那么针对S期的药物在达到一定浓度后，进一步的增加浓度，并不会增加细胞杀灭的效率，因为处于这个时相的细胞该死的已经都死了，继续增加剂量，增加的只是副作用。而非特异性的药物，是对处于所有细胞周期的药物起作用的，所以，浓度越大，细胞杀灭效率越高！ 图三：细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物的剂量与效率
上图比较了细胞周期特异性和非特异性药物对正常细胞和肿瘤细胞的影响，纵坐标是存活细胞的百分比，横坐标是剂量。从左图可见，对于细胞周期特异性药物来说，在达到一定剂量后，就出现了平台期，消灭的细胞数量，无论是正常细胞还是肿瘤细胞，都不会增加。而右图显示的是，细胞周期非特异性药物剂量越大，消灭的细胞数量越多，不过，其中正常细胞损失的也越多！
可能有些小白还是不能理解。没关系，我打个简单的比方。比如灭蟑，一般我们有两种办法：一个是我们把毒药和食物混在一起，放在蟑螂出没的地方，这样，蟑螂吃了后就一命呜呼了，这就相当于细胞周期特异性药物：只对出来觅食的蟑螂有效，对那些睡觉的蟑螂没有影响；到了一定量后，增加蟑螂药并不能增加消灭蟑螂的数量，因为出来觅食的蟑螂就那么多。还有一个办法是烟熏，当然用的是毒烟，把门窗关紧，甚至还要用塑料布把整个房子罩上，然后祭出毒烟，这样，不管是睡着的蟑螂还是跑出来玩的蟑螂，都不能幸免，毒烟浓度越大，杀死的蟑螂越多，这就是细胞周期非特异性药物。
看到这里可能有人坐不住了：不对啊，你不是说阿糖胞苷属于细胞周期特异性药物吗？这种药物的疗效不是不与剂量成正比吗？为毛我的医生一天就给我打6g阿糖胞苷，打的我浑身难受，而别人的剂量才是若干毫克／平方米体表面积啊？我要找医生讨说法去！且慢，您的淋巴瘤可能是高侵袭性的，肿瘤负荷也大，绝大部分细胞处于活跃的增殖状态，另外，也可能有潜在的中枢神经系统侵犯的风险，那么除了大剂量的甲氨蝶呤和阿糖胞苷之外，其它药物都无法突破血脑屏障，包括神药美罗华，按照375mg/m2体表面积静脉滴注，脑脊液里的浓度只能达到血清浓度的1%，完全够不上有效剂量，所以，大剂量的阿糖并不冤！
但是，问题又来了。如果甲氨蝶呤和阿糖胞苷都是只作用于细胞周期中S期的药物，假设侵犯中枢神经系统的淋巴瘤恶性度很高，ki67超过80%，就算是正在分裂和准备分裂的细胞都被消灭了，那么剩下的20%处于G0期，也就是静止期的细胞怎么办？
这的确是个很棘手的问题，也部分解释了为什么原发中枢神经系统淋巴瘤预后很差。不过也不是没有被治愈的病例。原因就在于处于G0期的细胞不是总停留在这个状态的，在接到外界传来的生长信号后，一部分细胞会重新加入细胞分裂周期。生长信号从哪来？就来自周边的微环境。当大批的肿瘤细胞被消灭后，原先十分紧缺的资源比如氧气和血供就会重新变的比较充裕，肿瘤微环境中的那些助纣为虐的细胞例如基质细胞什么的就会向这些睡着的肿瘤细胞发出信号：该醒过来进行增殖了！但是，等待着这些肿瘤细胞的命运将是新一轮化疗药物的毒杀，如果一轮一轮的不停息的把这些细胞都消灭，淋巴瘤就治愈了！
然而，对惰性淋巴瘤来说，由于大部分（比如80%）的肿瘤细胞在某一时间点上都处于G0期，那么尽管有细胞周期非特异性药物的帮忙，尽管一部分细胞会重新回到增殖周期，但是完全剿灭的难度比侵袭性淋巴瘤还是要大，原因是：即便是哪些细胞周期非特异性药物，也是对处于增殖过程中的细胞作用更强，对静止期的细胞作用较弱；静止期的肿瘤细胞和正常细胞的区别就是几个染色体或者基因的异常，不能怪这些化疗药物不能识别哪些是良民，哪些是八路，看上去真的太相似了。而药物的剂量也不能无限的增加，因为到最后，正常细胞也会被消灭差不多了。
图四：看上去太相似了
在这里，需要澄清一个概念。几乎所有的宣传都讲，化疗药物之所以能够杀灭肿瘤细胞，是因为肿瘤细胞增殖比正常细胞快。哥也被蒙蔽了很久，直到认真思考了以后才发现这并不是真理，特别是对惰性淋巴瘤来说，很多正常的人体组织的增殖要比它快得多。例如，把肝脏割掉70%后，两个月基本就能长会原来的大小；人体的表层皮肤基本上每个月更新一层，你洗澡时搓掉的泥儿都是那些死细胞（好恶心啊）；外周血里的白血球每2-3周就更新一遍；胃肠道的黏膜细胞每2-3天就都换新了。而淋巴瘤，特别是惰性淋巴瘤，哪儿会长得这么快？所以，化疗之所以能杀死肿瘤细胞，并不完全是因为肿瘤细胞增殖快，而是因为肿瘤细胞由于自身DNA上的缺陷，被杀伤后不能自我修复或者修复的慢，而正常细胞自我修复能力强，对细胞毒药物有更好的抵御能力！
完了，惰性淋巴瘤细胞是与正常细胞更接近的细胞，这么说，惰性淋巴瘤是不是比侵袭性淋巴瘤更难治？那倒也不一定，大部分惰性淋巴瘤至少在初治的时候对化疗的敏感度还是很好的，如果说存在耐药的话，其耐药的机制也与侵袭性淋巴瘤在某些情况下有本质上的不同。
下一篇再谈化疗耐药的问题。
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发表于 2015-9-17 10:14:28
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发表于 2015-9-17 13:06:14
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