CD22 CAR-T细胞疗法Ⅰ期临床治疗R/R LBCL的结果

Elf.

靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（CAR19）改善了复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者的预后。然而，CAR19治疗后仍旧出现复发的患者预后极差，中位生存期（OS）仅为6个月。如何提高该类患者的临床预后仍是一个待解决的临床问题。近期，来自美国斯坦福大学的CARdinal-22 Investigator group团队在Lancet杂志上在线发布了一项1期临床研究，同期德国海德堡大学的学者亦发布述评，本研究旨在评估了靶向CD22的CART细胞疗法（CAR22）在CAR19治疗后复发的R/R LBCL患者的疗效和安全性。结果显示，CAR22对R/R LBCL的毒性特征较为有利，支持CD22作为R/R LBCL的有效治疗靶点，特别是在CAR19治疗失败后。这为进一步开发针对R/R LBCL的新型免疫细胞疗法提供了依据。

LBCL是最常见的侵袭性淋巴瘤类型，包括弥漫性LBCL和高级别B细胞淋巴瘤。尽管大多数患者可以通过现代一线化疗联合免疫疗法获得治愈，但仍有25%-30%的患者会出现早期治疗失败，预后极差，中位生存期不到1年。近年来，CAR19细胞疗法如axicabtagene ciloleucel和lisocabtagene maraleucel已成为R/R LBCL标准挽救治疗，显著改善了R/R LBCL患者的预后，为这一高危人群提供了治愈的可能。
 
然而，CAR19治疗后复发的R/R LBCL瘤患者预后仍然较差。CD22是一种唾液酸结合粘附分子，仅限于B细胞谱系，并在几乎所有B细胞恶性肿瘤中表达。接受靶向CD22 CAR-T细胞治疗的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）儿科患者（大多数患者为CAR19治疗后进展），其完全缓解（CR）率仍高达为70%。虽然CD22已被证明是治疗B-ALL的有效靶点，但尚无针对CD22的疗法被批准用于治疗LBCL。本研究旨在评估CAR22在CAR19后复发或CD19阴性LBCL患者中的安全性和疗效。本研究是一项单中心、开放标签、剂量递增的1期临床试验。纳入标准为：年龄≥18岁，东部肿瘤合作组体能状态0-2，器官功能尚存，经组织学证实患有LBCL。本研究使用两个剂量水平，剂量水平1为100万个CAR+T细胞/kg，剂量水平2为300万个CAR+T细胞/kg。主要终点为生产可行性、安全性（通过不良事件和剂量限制性毒性的发生率和严重程度来衡量）以及确定最大耐受剂量。探索性终点包括总缓解率（ORR）、CR率、无进展生存期（PFS）、OS，以及CAR22扩增、肿瘤表面CD22表达等生物标志物。共有41例患者接受了治疗资格评估，40例接受了白细胞分离术，38例（95%）成功生产了CAR22细胞产品。中位年龄65岁，45%患者为女性，84%患者治疗前乳酸脱氢酶升高，29%患者对所有既往治疗均难治性疾病，患者接受过4线（3-8线）既往治疗。37例（97%）患者在CAR19后复发，1例为CD19阴性。
 
本研究确定CAR22细胞的最大耐受剂量为100万个CART细胞/kg。在此剂量下，未观察到3级或更高级别的细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或免疫效应细胞相关噬血细胞淋巴组织细胞增多样综合征。本研究中，ORR为68%（95%CI51-83%），CR率为53%（36-69%）。所有患者的中位PFS为3.0个月，中位OS为14.1个月。在剂量水平1下，估计1年生存率为57%（95%CI40-77%），2年生存率为52%（36-74%）。不同疾病亚型间生存率和反应持续时间无显著差异。

另外，研究者发现CAR22扩增与总体缓解率和CR率的提高有关。外周血中的CAR+T细胞在输注后14天达到峰值，与无反应患者相比，有反应患者峰值时循环CAR22T细胞更高，CAR+T细胞累积浓度更高。然而，基线CD22表达低的患者更易出现疾病进展。在8例配对肿瘤活检中，有5例（63%）在复发时CD22表达显著降低。CAR22对R/R LBCL的毒性特征较为有利，支持CD22作为R/R LBCL的有效靶点，特别是在CAR19治疗后。这些结果为进一步开发针对R/R LBCL的新型免疫细胞疗法提供了依据。

LBCL是欧洲最常见的侵袭性淋巴瘤类型，尽管大多数患者可以通过现代化疗免疫治疗治愈，但仍有25-30%的患者对治疗无效，预后很差。针对CD19的CAR-T细胞疗法已经成为治疗R/R LBCL的标准挽救治疗方法，但仍有超过一半的患者对治疗无应答或早期复发。
 
为了解决这一难题，本研究的研究者开发了一种针对CD22的新型CAR-T细胞疗法（CAR22），并在一项I期临床试验中对其进行了评估。该试验纳入了40例患者，该队列均对CD19 CAR-T细胞治疗无反应，其中38例患者成功生产制备了CAR22细胞产品。
 
试验结果显示，CAR22对R/R LBCL的毒性特征较为有利，支持CD22作为有效靶点，特别是在CAR19治疗后。ORR为68%，CR率为53%。所有患者的中位PFS为3.0个月，中位OS为14.1个月。CAR22扩增与总体缓解率和完全缓解率的提高有关。基线CD22表达低的患者更易出现疾病进展。
 
尽管该疗法在临床试验中取得了令人鼓舞的结果，但未来需要更多的研究来证实其有效性和安全性，并进一步探索其应用范围。如：CAR22能否在CD19 CAR-T细胞疗法失败之前用于治疗B细胞大淋巴瘤？CAR22与其他免疫疗法联用是否能提高疗效？CAR22为什么比其他CD22靶向的CAR-T细胞疗法产品更有效？总而言之，CAR22为治疗对CD19 CAR-T细胞疗法无效的B细胞大淋巴瘤患者带来了新的治疗希望。这项研究为进一步开发针对复发或难治性LBCL的新型免疫细胞疗法提供了依据。

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