EHA2024大会：新靶点药物—塞利尼索疗效报道

常春藤2027 · 发表于 2024-6-16 02:27:09

浙江省肿瘤医院杨海燕教授报告了一项塞利尼索联合R-CHOP治疗双打击/三打击（DH/TH）DLBCL的前瞻性II期研究。这项研究总计纳入了11例患者，接受塞利尼索联合R-CHOP治疗后，9例达到完全缓解（CR），2例达到部分缓解（PR），4例患者在达到CR后接受了自体造血干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗。这项研究提示了塞利尼索联合R-CHOP的方案作为DH/TH DLBCL患者一线治疗的潜力，我们期待后续该治疗模式在更大规模的多中心研究中进行验证。

复旦大学附属肿瘤医院陶荣教授报告了一项塞利尼索联合替雷利珠单抗治疗复发/难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的I/II期研究（TOUCH）的队列c剂量递增部分的结果。TOUCH研究是一项在R/R ENKTL患者中评估塞利尼索联合不同药物的疗效I/II期临床试验，该研究的队列C旨在评估塞利尼索联合抗PD-1抗体替雷利珠单抗的安全性、耐受性和初步疗效。此次报告的数据截至2023年12月25日，共有12例患者入组，研究未在这些患者中观察到剂量限制性毒性（DLT）且未达到最大耐受剂量（MTD）。研究中最常见的不良反应包括虚弱、中性粒细胞减少、恶心/呕吐、食欲减退、体重减轻、贫血、血小板减少、淋巴细胞减少、肺炎、AST升高和蛋白尿。仅1例患者发生了免疫相关不良反应（irAE），为甲状腺炎，没有患者因为治疗期间的不良反应而停药或死亡。其中，在可以评估疗效的11例患者中，ORR达到了72.7%，CR率为36.4%，中位随访6.8个月时，中位PFS为6.1个月，中位DoR为4.7个月，中位OS尚未到达，6个月OS率为90.9%。这一方案显示出了可耐受的安全性及令人鼓舞的疗效，令人期待未来塞利尼索联合PD-1单抗的进一步探索和应用。

重庆大学附属肿瘤医院刘耀教授，报告了一项塞利尼索联合R-EPOCH治疗未经治疗的HIV相关DLBCL的研究，研究纳入了2023年2月24日至2024年2月22日期间的7例患者，2例患者在2个治疗周期后达到PR，5例患者完成5或6个治疗周期，在治疗周期结束时均达到CR，初步结果显示了塞利尼索联合R-EPOCH方案在HIV相关的DLBCL中良好的疗效和可管理的安全性。

大连医科大学第二附属医院王晓波教授则报告了对塞利尼索联合BTK抑制剂治疗中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤（CNS-DLBCL）的治疗机制的探索，原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种比较罕见的侵袭性淋巴结外非霍奇金淋巴瘤，一般以DLBCL为主。对于这类淋巴瘤的治疗通常采取以高剂量甲氨蝶呤为基础的联合方案，不过只有50%的患者可以达到完全缓解。BTK抑制剂虽然可以在PCNSL中显示出疗效，但其耐药性是影响患者长期获益的关键。这项研究纳入了8例患者，接受塞利尼索联合BTK抑制剂治疗的CR率达到了100%，6例患者在1个治疗周期内实现了75%以上的早期深度缓解。这是首个报道塞利尼索联合BTK抑制剂可协同作用DLBCL的研究，研究中的CR率达到了100%，研究还探索了可能的协同作用机制，为未来进一步探索塞利尼索联合BTK抑制剂提供了理论基础和重要的临床依据。

专家点评

朱军教授：XOP1成为淋巴瘤治疗新兴靶点，塞利尼索积极探索淋巴瘤应用

核输出蛋白1（XPO1）是主要肿瘤抑制蛋白（TSP）、生长调节蛋白（GRP）的唯一核输出受体，是当下研究广泛的核输出蛋白。靶向XPO1的精准治疗是血液及淋巴系统恶性肿瘤中的探索方向。塞利尼索作为一种口服XPO1抑制剂，分子量为443.31，具有较强的透过血脑屏障的能力，可以有效抑制中枢神经系统（CNS）的肿瘤进展，改善中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）患者的预后。此前，塞利尼索已经在国内获批适用于与地塞米松联用治疗复发难治性多发性骨髓瘤，在淋巴瘤的治疗中，塞利尼索也已经取得了一些探索成果。

本次EHA大会中，塞利尼索报告了三项针对DLBCL的研究。此前，在SADAL研究中，塞利尼索单药治疗已经显示出对于DLBCL的令人鼓舞的疗效。SADAL研究是一项多中心、单臂、Ⅱb期临床研究，旨在探索塞利尼索治疗R/R DLBCL的疗效和安全性。研究总计将127例患者纳入疗效和安全性分析，其中，接受过三线治疗的患者为41%，末线难治患者占比72%，这些患者接受塞利尼索单药治疗的ORR能达到28%，CR率12%，亚组数据来看，生发中心来源的B细胞淋巴瘤（GCB）亚型患者的ORR则达到34%，既往接受过ASCT治疗的患者的ORR达到42.5%。总人群中的中位DoR超过9个月，其中达到CR的患者DoR更久，中位DoR达23个月。基于该研究结果，美国FDA批准塞利尼索用于至少接受两线系统性治疗后的R/R DLBCL成年患者。

在本次EHA大会报告的研究中，一项塞利尼索联合R-CHOP方案治疗预后更差的DH/TH DLBCL的研究值得关注。DH/TH是以Myc基因、BCL2基因和BCL6基因状态进行的划分，DH/TH DLBCL的侵袭性更强，传统治疗方案疗效不佳，患者预后较差。目前尚在探索针对DH/TH DLBCL的有效治疗方案。在本次报告的数据中，11例患者中9例达到了CR，4例患者成功接收了ASCT，显示了塞利尼索联合方案作为DH/TH DLBCL一线治疗的潜力。另一项研究则探索了塞利尼索联合BTK抑制剂治疗CNS-DLBCL的治疗机制和初步的疗效，二者的协同作用值得关注，塞利尼索抑制PI3K/AKT和NF-κB通路，克服BTK耐药，目前初步6例患者的CR率达到了100%，未来可以进一步探索塞利尼索联合方案在DH/TH DLBCL或PCNSL患者中的应用，塞利尼索将成为淋巴瘤治疗中重要的突破性工具。

在由复旦大学附属肿瘤医院陶荣教授报告的队列c剂量递增部分的结果中。塞利尼索联合抗PD-1抗体替雷利珠单抗治疗的12例患者，同样展示了可控的安全性，仅发生了1例irAE，而且没有患者因为治疗期间的不良反应而停药或死亡。11例可评估疗效的患者的ORR达到了72.7%，CR率为36.4%，中位随访6.8个月时，中位PFS为6.1个月，6个月OS率为90.9%，这一结果体现了塞利尼索联合免疫治疗同样可以展示令人期待的疗效，也提示了塞利尼索更广阔的应用场景，未来联合免疫的治疗方案也可以进行更进一步的探索。

另一方面，HIV感染者更容易发生恶性肿瘤，例如原发性渗出性淋巴瘤（PEL），而靶向XPO1同样是抑制HIV病毒增殖的一个重要策略。HIV的逆转录复制依赖于不同的细胞因子，XPO1便是其中的一种细胞辅助因子，HIV蛋白Rev可以劫持XOP1介导的核输出通路，使得病毒RNA转运至细胞核内。临床前研究显示，对于XPO1的选择性抑制可抑制HIV复制并诱导PEL细胞凋亡，对于HIV相关的淋巴瘤，使用口服的XPO1抑制剂显示出有效的抗HIV和抗肿瘤活性。提示了XPO1抑制剂是潜在的治疗HIV相关淋巴瘤的药物。而在此次EHA大会报告的研究中，我们也注意到了一项塞利尼索联合R-EPOCH治疗未经治疗的HIV相关DLBCL的临床研究，7例患者中5例达到了CR，2例达到了PR，取得了非常好的疗效。塞利尼索以其独特的作用机制，其单药或联合治疗的应用已经成为复发难治性淋巴瘤后线治疗中的重要探索方向。

据了解，目前在国内，塞利尼索应用于淋巴瘤的适应症已经提交，预计未来将在国内的临床实践中成为治疗淋巴瘤的重要武器。

总结

总之，在此次EHA大会中，针对不同状态、不同类型淋巴瘤患者，塞利尼索也可以和包括化疗、靶向治疗、免疫治疗在内的多种治疗方案进行联合作用，而且都表现出了可控的安全性与令人鼓舞的疗效表现，提示了基于塞利尼索的联合方案具有巨大的应用潜力，未来有望在各类淋巴瘤的治疗中获得更多应用。

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