肠道微生物群的多样性非常重要（Shit Matters）

橙色雨丝 · 发表于 2023-10-25 15:44:20

淋巴瘤患者，很多都会问这样的问题：Why me（为什么是我）？但是，这个问题往往没有答案，借用西方人喜欢说的一句话，那就是：Shit happens（倒霉的事总会发生），没有办法预测，也没有办法阻挡。

但是，今天我们要说的是，shit不仅仅happens，it matters too（它也很重要）。近些年来，在免疫治疗中发现一个非常有意思的现象，那就是肠道微生物群（Gut Microbiota）对免疫治疗的效果有很大影响，最初发现它影响到了免疫检查点抑制剂（例如PD-1单抗）的疗效，以及异基因移植的疗效，现在发现它对CAR-T疗法的反应和毒性也有影响。

人类肠道微生物群在调节宿主的炎症、代谢、免疫中起着重要的作用。肠道微生物群的破坏与肿瘤发生、治疗效果、肿瘤逃逸和免疫调节之间有密切的关系。例如，Yoon等人（1）最近报道，在一组新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者中，发现了肠道微生态失调，并且在R-CHOP方案化疗期间，肠杆菌科的高丰度与发热性中性粒细胞减少症和较低生存率相关。

到目前为止，已经发表了多项关于肠道微生物群在CAR-T治疗中作用的临床研究。尽管这些分析是回顾性的，但这些初步数据表明，肠道微生物群影响了CAR-T免疫疗法的反应和毒性。

在Smith等人（2）进行的第一项研究中，228例复发或难治性B淋母和大B细胞淋巴瘤患者接受了抗CD19 CAR-T治疗，CAR-T给药前4周内暴露于抗生素，特别是广谱厌氧菌靶向抗生素（哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁和/或美罗培南[PIM]）导致α多样性降低（肠道α多样性是一个用来衡量个体内肠道菌群多样性的指标）。更重要的是，在多变量回归模型中，输注前PIM暴露与无进展生存率和总生存率的降低有关。此外，在淋巴瘤亚组中，CAR-T输注前暴露于抗生素的个体表现出更高的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANs）发生率。

最近，Stein-Thoeringer等人（3）在一组美国和德国的NHL患者中证实了这些数据，这些患者接受了axi-cel、tisa-cel或liso-cel输注，但在CAR-T输注前3周内未接触抗生素。研究显示，长双歧杆菌丰度和肽聚糖生物合成与长期生存率和对CAR-T的反应密切相关，与其它临床变量无关。

根据上述研究，Hu等人描述了在抗BCMA CAR-T治疗后获得完全缓解（CR）的多发性骨髓瘤患者中肠道微生物的不同模式。值得注意的是，他们发现不同的氨基酸代谢途径在应答者和无应答者中富集，并观察到双歧杆菌在CR患者中富集，与细胞因子释放综合征（CRS）相关。相比之下，由于队列中的事件数量较少，他们无法分析与神经毒性发生率和严重程度相关的微生物群。微生物群是否影响CRS仍然是一个悬而未决的问题。

目前，已经开发出各种治疗策略来调节肠道微生物群活性并增强免疫疗法的抗肿瘤效果，如粪便微生物群移植（FMT）、益生菌（Probiotics）、益生元（Prebiotics）、饮食和抗菌治疗的调整等，并且在接受免疫检查点抑制剂和异基因移植治疗的患者中取得了一些令人鼓舞的结果，提示这些干预措施在CAR-T中也有可能发挥作用。不过，CAR-T治疗患者的临床试验结果尚未成熟。

其中，FMT是将复杂和异质的微生物群落从经过病原体筛查的健康供体转移到受体，已成功用于治疗复发性艰难梭菌感染，在免疫检查点抑制剂治疗的患者和异体移植后急性移植物抗宿主病患者中也均显示出不错的效果。尽管如此，由于未知生物体的潜在传播和一些其它事项，例如缺乏大规模的过程控制和再现性，也存在安全问题。

一种备受推崇的方法是使用益生菌（Probiotics），即直接给予特定的细菌群或它们的组合来调节肠道微生物群。尽管在控制传染病复发和代谢紊乱方面取得了成果，益生菌与免疫疗法联合治疗癌症的效果仍存在争议。关键的问题是，到目前为止我们仍然无法确定究竟哪些细菌是真正的益生菌，而且对于不同的个体益生菌的种类和组成可能也是不一样的。有一些研究表明，特定的菌种也许不是最重要的，最重要的是菌种的多样性（Diversity）。

调节肠道微生物群的另一种方法是给予益生元（Prebiotics），这是一种刺激肠道中有益细菌生长和代谢的不易消化的膳食物质，如菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖等。也就是说，虽然我们不太确定哪些是益生菌，也不知道应该怎么补充或者补充多少，但是可以想办法给肠道里这些益生菌提供更充足的食物，使其能够更好的繁殖，从而达到改善肠道微生物生态的目的。然而，益生元的使用也是充满争议。

还有一种风险更小的办法。最近，Spencer等人（4）证明，与纤维摄入不足的患者相比，纤维摄入充足的患者有更长的无进展生存期和更高的应答率，这与更大的微生物α多样性和瘤胃球菌科和粪杆菌丰度有关。此外，Simpson等人（5）报道，摄入更多纤维和ω-3的患者在免疫检查点抑制剂治疗后获得了更强的抗肿瘤免疫反应，并降低了毒性。总之，高纤饮食可能对免疫疗法产生有利影响，并在体内增强抗肿瘤T细胞反应，很多人呼吁在临床试验中研究不同的饮食结构对CAR-T治疗患者的潜在作用。

总结一下，尽管预临床和临床研究表明肠道微生物群在免疫调节中发挥着关键作用，但阐明其潜在机制仍然是一个挑战。常用于血液病患者的感染预防和治疗的抗生素，对肠道微生物群的组成有着深刻的影响，广谱抗生素会导致专性厌氧菌和肠道微生物代谢产物的严重耗竭，损害CAR-T等免疫疗法的疗效或与更高毒性有关，因此强烈建议采用病原体驱动的治疗策略，以保持微生物α多样性。高纤维饮食对调节细胞代谢和维持肠道微生物群多样性具有重要意义，是一种可行且具有很高的成本效益的方法。基于在免疫检查点抑制剂和异基因移植治疗的患者中所得出的结果，FMT可能是接受CAR-T治疗的患者感兴趣的问题，特别是那些有抗生素暴露的患者，所以，Shit Matters。

参考文献：

（1） Yoon SE, et al. The influence of microbial dysbiosis on immunochemotherapy-related efficacy and safety in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2023 May 4;141(18):2224-2238. doi: 10.1182/blood.2022018831. PMID: 36724450.
（2） Smith M, et al. Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat Med. 2022 Apr;28(4):713-723. doi: 10.1038/s41591-022-01702-9. Epub 2022 Mar 14. Erratum in: Nat Med. 2022 Oct 17;: PMID: 35288695; PMCID: PMC9434490.
（3） Stein-Thoeringer CK, et al. A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy. Nat Med. 2023 Apr;29(4):906-916. doi: 10.1038/s41591-023-02234-6. Epub 2023 Mar 13. PMID: 36914893; PMCID: PMC10121864.
（4） Spencer CN, et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1632-1640. doi: 10.1126/science.aaz7015. Epub 2021 Dec 23. PMID: 34941392; PMCID: PMC8970537.
（5） Simpson RC, et al. Diet-driven microbial ecology underpins associations between cancer immunotherapy outcomes and the gut microbiome. Nat Med. 2022 Nov;28(11):2344-2352. doi: 10.1038/s41591-022-01965-2. Epub 2022 Sep 22. PMID: 36138151.

橙色雨丝 · 发表于 2023-10-25 15:57:05

提示意义：1）尽可能的通过升白针等手段主动性的预防感染；2）发生感染后尽可能的明确病原体，并针对性的使用抗生素，避免使用广谱抗生素；3）倡导高纤维饮食，和补充OMEGA-3；4）益生菌和益生元缺乏足够证据支持，不做常规推荐。

刘墉 · 发表于 2023-10-26 13:19:16

俺妻化疗后，免疫力不够，这帮孙子造反，其中的艰难梭菌，把她折腾坏了

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睡着的蜗牛 · 发表于 2024-1-8 09:12:55

橙色雨丝发表于 2024-01-08 09:02
继续维持。

那维持期间，大小到什么程度，或者顺有什么症状了可以判定复发，开始启动第二次治疗，有什么指标吗

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妈妈要健康长寿 · 发表于 2023-11-1 14:42:06

雨丝大神您好。我妈妈今年50岁，没有症状，身体感觉一直很好，饮食排便哪哪都规律。但是检查结果如晴天霹雳，医生说是高危，感觉医生对治疗态度也很消极，说生存不乐观的这个说法真的给我一记闷雷，真的好难过。求助大神帮忙看看我妈妈的情况是不是高危？医生给推荐rchop/rdhap交替化疗，如果能达到cr后就自体移植后再利妥昔单抗维持。这个方案如何呢？求大神回复，感激不尽

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不确定性原理 · 发表于 2023-10-26 19:02:48

对于如何保持健康的肠道菌群，看了一些视频和文章，总结几点，希望对大家有帮助。

1. 肠道菌群虽然70%来源于母亲，但是其种群的相对数量和个人饮食关系较大。因此，保持多样化，种类丰富的饮食，能够有效为各种菌群提供营养，从而预防失调。

2. 高蛋白，高油，高脂肪的饮食结构会减少健康菌群，而增加膳食纤维的摄入则利于有益菌的生长，建议在康复期间，每日摄入约400g蔬菜。

3. 肠道菌群是近年的研究热点，虽然我的确相信肠道菌群的作用，认为它在血液，免疫，神经方面大有前景，但是还是谨防各种奇怪保健品，同时避免自行长时间使用益生菌或者益生元。

4. 可以增加酸奶摄入，增加锻炼，保持好心情。

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福寿草 · 发表于 2023-10-25 17:17:17

雨丝老师文章很好，
抗生素使用容易造成胃肠道菌群失调，引起免疫力低下，益生菌的使用要在三甲医院消化内科胃炎治疗医生指导下治疗，药物也在此类医院老师开合适的益生菌，治疗疗程多少一个月，要和抗生素，细胞毒素等药错开两小时服用。益生菌要求低温保存，运输中带冰块，回家冰箱保鲜柜，口服水不超40度。多和消化内科医生沟通。

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敦煌学 · 发表于 2023-10-25 16:49:40

教科书里面写的是叫菌群平衡

有些维生素是在菌群酶作用下发酵转化，才被人体吸收

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刘墉 · 发表于 2023-10-26 13:17:13

奇妙的菌群，初乳的作用

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张卫杰。 · 发表于 2023-10-26 21:17:58

学习了

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豆妈 · 发表于 2023-10-27 20:48:35

贴子怎么看不见了大神

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橙色雨丝 · 发表于 2023-11-2 09:54:07

妈妈要健康长寿发表于 2023-11-1 14:42
雨丝大神您好。我妈妈今年50岁，没有症状，身体感觉一直很好，饮食排便哪哪都规律。但是检查结果如晴天霹雳 ...

经典型套细胞淋巴瘤治疗手段比较多，重要的是做TP53突变的检查，这个对预后影响很大。

妈妈要健康长寿 · 发表于 2023-11-2 10:03:31

橙色雨丝发表于 2023-11-02 09:54
经典型套细胞淋巴瘤治疗手段比较多，重要的是做TP53突变的检查，这个对预后影响很大。

那您看是rchop/rdhap交替化疗还是rbac400治疗方案更适合她，医生说这两种方案让家属选择

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橙色雨丝 · 发表于 2023-11-2 10:32:28

妈妈要健康长寿发表于 2023-11-2 10:03
那您看是rchop/rdhap交替化疗还是rbac400治疗方案更适合她，医生说这两种方案让家属选择 ...

不知道TP53突变的情况，也不知道经济条件如何，不确定。

睡着的蜗牛 · 发表于 2023-11-4 16:31:11

雨丝老师您好，麻烦您看下，想征求您的意见。我妈，55岁，于今年五月底确诊滤泡性淋巴瘤低级别，局灶3a，病理诊断报告见下图，当地医院制定8个疗程R—CHOP方案，目前已进行6个疗程完，pet-ct报告未达到完全缓解，针对目前的病情，下一步该如何治疗，继续按此方案化疗，或者换方案，还是进行单R维持治疗，求建议。化疗前未做pet-ct。（初次ct报告单和6疗后pet-ct报告见下图）

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橙色雨丝 · 发表于 2023-11-5 10:12:26

睡着的蜗牛发表于 2023-11-04 16:31
雨丝老师您好，麻烦您看下，想征求您的意见。我妈，55岁，于今年五月底确诊滤泡性淋巴瘤低级别，局灶3a，病理诊断报告见下图，当地医院制定8个疗程R—CHOP方案，目前已进行6个疗程完，pet-ct报告未达到完全缓解，针对目前的病情，下一步该如何治疗，继续按此方案化疗，或者换方案，还是进行单R维持治疗，求建议。化疗前未做pet-ct。（初次ct报告单和6疗后pet-ct报告见下图）

似乎没有治疗指征，没有考虑过观察随访吗？现在六个疗程后未完全缓解，不建议继续做CHOP，因为对这个方案的敏感性一般，直接开始维持治疗就行，如果进展再想办法。

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