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滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），同时还是第二常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），通常预后良好。但是，部分FL患者或经历多次复发，或转变为更具侵袭性的组织学类型，或出现早期疾病进展，因而预后不良。
2015年，Casulo等人[1]首次提出了POD24的概念：他们观察到，在最初接受R-CHOP治疗的500多名FL患者中，约20%的患者在2年内出现疾病进展（POD24组）。这些早期进展者的五年总生存率为50%，而非POD24组为90%。Maurer等人[2]随后提出，后一组的总生存率与没有淋巴瘤的同龄人群相当。
因此，POD24组似乎代表了一个特殊的患者亚组，需要特别的关注。而且，POD24的预后意义并不局限于FL。2019年Luminari等人[3]证实在边缘区淋巴瘤（MZL）中，POD24的患者三年总生存率只有53%，与非POD24患者的95%的五年总生存率相差甚远。去年，甚至有人[4]把POD12和POD24的概念引入到套细胞淋巴瘤。一时间，很多患者产生了POD24恐慌，尚未发生的害怕自己是POD24，已经发生的不知道该怎么办。
目前，有不少临床研究试图回答相关的问题，在此做一下简单的回顾：
1） POD24的高风险因素有哪些？ Casulo等人[5]通过对13项临床研究，超过5000例患者进行分析，总结出几个POD24的高风险因素：男性，体能状况不佳，FLIPI评分高危，β2-微球蛋白升高；
2） POD24患者为什么总体上预后不良？ 出现组织学转化是预后不良的主要原因。例如，根据Freeman等人[6]的研究，经BR方案治疗后24个月内出现复发进展的患者，高达76%发生了组织学转化，因此，早期复发患者在条件允许的前提下务必做活检确认是否发生了转化；
3） 是不是所有的POD24都预后不良？ 不是。根据西班牙的一项研究[7]，首次复发但未转化并且复发时FLIPI评分中低危的患者，总生存（OS）与非POD24患者相当，而且与挽救性治疗的方案无关；
4） POD24患者是否有标准挽救治疗手段？ 没有。但是，有两项回顾性研究显示，使用自体移植作为巩固治疗可显著降低死亡风险： 一项是国际血液和骨髓移植研究中心的研究[8]，对一年内复发的患者进行移植巩固将患者的死亡风险减低了37%； 另一项是比较早期复发患者自体移植与异体移植的临床研究[9]，结果显示自体移植的患者五年总生存率达到了70%，而异体移植过高的非复发死亡率完全抵消了其低复发率的获益；
5） CAR-T疗法可否让POD24患者显著获益？ 是。根据对ZUMA-5临床研究的分析[10]，具有高风险因素的复发难治（R&R）的iNHL患者，用Axi-cel治疗后两年中位随访结果显示，POD24组和非POD24组的客观缓解率（ORR）都是92%，完全缓解率分别是75%和86%，到数据截止日为止，52%的POD24患者和70%的非POD24患者仍然有应答，估算的18个月无进展生存率（PFS）分别是55%和84%，总生存率（OS）分别是85%和94%。 可以说，除了PFS之外，其它方面的差距不明显，CAR-T疗法在一定程度上改善了具有高危因素的POD24患者的预后。
6） 双抗药物对POD24患者来说有什么意义？ 以Mosunetuzumab（CD3xCD20双特异性抗体）为例，在关键性II期临床研究中[11]，针对经两线治疗后的R&R FL患者，POD24患者和非POD24患者的CR率分别是57%和63%，没有显著差距。
7） 有没有什么办法降低POD24的发生率？ 目前还在探索中。主要方向是： A. 开发出更好的预测工具来鉴别哪些患者是真正的POD24高危患者，除了FLIPI，m7-FLIPI，以及前面提到的几个高危因素之外，将来还会结合NGS技术，特别是ctDNA的跟踪检测提前预判复发风险； B. 开发出更好的一线治疗方案以降低早期复发风险，例如将双抗联合来那度胺或者CELMoD（一种新型的强大的免疫调节剂）作为初治方案。
最后要说的是，滤泡性淋巴瘤的诊疗技术每年都在进步，随着对这种疾病的生物学本质有更深入的了解以及更多新药的出现，预计在不久的未来POD24将不再是令患者恐惧的概念。
参考文献：
[1] Casulo C, Byrtek M, Dawson KL,et al. Early relapse of follicular lymphoma after rituximab pluscyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines patients athigh risk for death: an analysis from the National LymphoCare Study [correctionpublished in J Clin Oncol. 2016;34(12):1430]. J Clin Oncol. 2015;33(23):2516-2522. [2] Maurer MJ, Bachy E, GhesquièresH, et al. Early event status informs subsequent outcome in newly diagnosedfollicular lymphoma. Am J Hematol. 2016;91(11):1096-1101. [3] Luminari S, Merli M, RattottiS, et al. Early progression as a predictor of survival in marginal zonelymphomas: an analysis from the FIL-NF10 study. Blood. 20 19;134(10):798-801. [4] Freitas J, et al. PB2077: POD12and POD24 – A New Surrogate Marker in Mantle Cell Lymphoma Treatment? 2022 PMCID:PMC9431633. [5] Casulo C, Dixon JG,Le-Rademacher J, et al. Validation of POD24 as a robust early clinical endpoint of poor survival in FL from 5225 patients on 13 clinical trials. Blood.2022;139(11):1684-1693. [6] Freeman CL, Kridel R, MocciaAA, et al. Early progression after bendamustine-rituximab is associated withhigh risk of transformation in advanced stage follicular lymphoma. Blood.2019;134(9):761-764. [7] Muntañola A et al. Earlyprogression in follicular lymphoma in the absence of histologicaltransformation or high-risk Follicular Lymphoma International Prognostic Indexstill has a favourable outcome. Br J Haematol. 2023 Feb;200(3):306-314. PMID:36261137. [8] Casulo C, Friedberg JW, Ahn KW,et al. Autologous transplantation in follicular lymphoma with early therapyfailure: a National LymphoCare Study and Center for International Blood andMarrow Transplant Research Analysis. Biol Blood Marrow Transplant.2018;24(6):1163-1171. [9] Smith SM, Godfrey J, Ahn KW, etal. Autologous transplantation versus allogeneic transplantation in patientswith follicular lymphoma experiencing early treatment failure. Cancer. 2018;124(12):2541-2551. [10] Caron A. Jacobson, et al. Outcomes in ZUMA-5 with axicabtageneciloleucel (axi-cel) in patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) indolentnon-Hodgkin lymphoma (iNHL) who had the high-risk feature of progression within24 months from initiation of first anti-CD20–containing chemoimmunotherapy(POD24). Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 7515-7515 [11] Bartlett NL, Sehn LH, Matasar MJ, et al. Mosunetuzumab monotherapydemonstrates durable efficacy with a manageable safety profile in patients withrelapsed/refractory follicular lymphoma who received ≥2 prior therapies:updated results from a pivotal phase II study. Presented at: 2022 ASH AnnualMeeting; December 10-13, 2022; New Orleans, LA. Abstract 610.
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