男性，38岁，弥漫大B淋巴瘤三线治疗中进展病例分析

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代问诊于2022年8月3日 北京301医院 杨清明 门诊
病史

男性，38岁

2021.2因咳嗽2月，入院检查，2.15行CT：前纵膈软组织密度灶，最大截面约5.1*2.6cm。查血示：白细胞11.33*10^9/L，中性粒细胞7.94*10^9/L，血红蛋白124 g/L，血小板403*10^9/L，血沉26 mm/h。心电图：大致正常心电图。浅表淋巴结彩超：双侧颈部Ⅳ区、V区及锁骨上多发低回声结节，异常结构淋巴结考虑(左1.8*1.6cm,右2.1*1.2cm)；双侧腋窝(左1.9*1.1cm,右2.3*1.3cm)、双侧腹股沟(左1.5*0.5cm,右2.2*0.4cm)多发低回声结节，异常结构淋巴结考虑；右侧胸壁多发低回声结节、淋巴瘤不除外。

2021.2.28行CT：双肺炎症，右肺中上叶为著；双肺多发小结节，建议随诊；双肺小叶间隔局部增粗，间质性肺水肿可能；双侧胸腔积液，双侧胸膜增厚；甲状腺双侧叶密度不均，建议结合超声；心包积液；左侧肾上腺饱满；前列腺体积增大，双侧精囊腺饱满；颈部、纵隔内、双肺门、双侧腋窝下、腹腔及腹膜后多发增大淋巴结；盆腔少量积液。

2021.2.20医院病理诊断：(右颈肿物活检)不除外霍奇金淋巴瘤。免疫组化：CD19(弥漫+)，CD20(弥漫+)，CD79a(+)，Bcl-2(+,30%)，Bcl-6(散在+)，C-myc(+,5%），MUM-1(部分+)，CD4(部分+)，CD30(+)，CD10(-)，CD3(少部分+)，CD5(少部分+)，CK(-)，CD21(-)，Ki-67(+约60%)。

2021.2.24病理会诊：(右颈部肿物)弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心型，伴有部分肿瘤细胞CD30表达。

2021.3.4人民医院病理诊断：(右胸壁肿物穿刺)弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源。免疫组化：CD19(弥漫+)，CD20(弥漫+)，CD79a(+)，Bcl-2(+,30%)，Bcl-6(散在+)，C-Myc(+,5%)，MUM-1(部分+)，CD4(部分+)，CD30(+)，CD10(-)，CD8(少部分+)，CD5(少部分+)，CK(-)，CD21(-)，Ki-67(+约60%)。

2021.3.4人民医院行PET/CT：双颈部(0.9*0.4cm,SUVmax1.3)、双锁骨区(右侧3.8*2.3cm,SUVmax16.0；左侧4.0*2.3cm,SUVmax14.9)、纵膈(8.3*3.9cm,SUVmax17.8)、双肺门、段支气管周围、内乳区、心包周围、双侧腋窝(右侧1.4*1.2cm,SUVmax13.2；左侧2.0*1.6cm,SUVmax22.1)、右侧胸大肌内(2.2*1.4cm,SUVmax7.1)、肝胃间隙(2.4*1.2cm,SUVmax10.6)、腹膜后(1.3*0.9cm,SUVmax8.3)多发高代谢淋巴结，右肺中上叶实变(SUVmax12.7)、双肺多发结节灶并代谢增高(SUVmax6.3)，右侧胸大肌高代谢灶，以上考虑淋巴瘤伴多部位受累征象；双肺炎症；双侧胸膜增厚；多浆膜腔积液(双侧胸腔、盆腔及心包内)；肝脏S4段稍低密度影，考虑良性病变，建议结合增强MRI；双侧上颌窦炎(纵膈血池SUVmax1.2,肝脏血池SUVmax2.5)。骨髓涂片：粒红巨三系明显增生骨髓象。

2021.3.7人民医院予以第1周期CHOP方案(环磷酰胺1.2g d1+长春瑞滨40mg d1+吡柔比星100mg d1+泼尼松100mg d1-5)治疗。

2021.4.6、5.10、6.9予以第2-4周期R-CHOP方案(利妥昔单抗675mg d0+环磷酰胺1.2g d1+吡柔比星100mg d1+长春瑞滨40mg+泼尼松100mg d1-5)治疗。

2021.7.12(4疗后)人民医院行PET/CT：原前纵隔病灶较前明显缩小，代谢较前减低(3.7*2.1cm,SUVmax2.5)，Deauville评分3分；前纵隔区软组织灶，代谢增高(3.7*1.8cm,SUVmax25.6)，考虑反应性胸腺；双颈部肌肉条形代谢增高，考虑非特异性摄取；颈部、臀部皮肤增厚，代谢增高，考虑炎性摄取；右肺陈旧索条；肺内小叶间隔增厚；局部支扩；左肺钙化灶；双肺多发小结节，部分为磨玻璃结节，代谢未见明显增高；左侧肾上腺增粗，考虑增生。(纵膈血池SUVmax2.0,肝脏血池SUVmax2.8)

2021.7-2021.12予以第5-8周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。

2022.1.5(8疗后)人民医院行PET/CT：前纵隔病灶较前增大，代谢异常增高(7.4*4.6cm,SUVmax24.8)，考虑淋巴瘤进展；双颈部肌肉条形代谢轻度增高，考虑非特异性摄取；余同前相仿。

2022.1.6予以二线第1周期CD30+Epoch方案(维布妥昔单抗100mg d0+依托泊苷80mg d1-4+长春地辛1mg d1-4+脂质体阿霉素20mg d1-3+环磷酰胺1.0g d5+氢化泼尼松100mg d1-5)治疗。

2022.2.18予以二线第2周期CD30+Epoch方案治疗，剂量同前。

2022.3.31北京周小鸽病理会诊：(右颈肿物活检)淋巴结非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心活化B细胞起源，部分细胞具有间变性。原单位免疫组化：CD21残存FDC+，CD20+，PAX-5+，CD3-，ALK-，CD15-，CD30约+10-20%，vimentin-/+，TTF-1-，CyclinD1-，CK-，Ki-67约+40%, EBER阴性。本单位免疫组化：CD10-，Bcl6-，MUM-1+，Bcl2+，C-MYC+10-20%。

2022.3.31(2线2疗后)人民医院行PET/CT：前纵隔病灶较前缩小，代谢同前相仿(52*33mm,SUVmax22.7)；前纵隔新见结节灶，代谢增高(11*10mm,SUVmax11.0)，评分5分，请结合临床；余病灶同前大致相仿。

2022.4.24予以三线第1周期PD-1+GVP方案(PD-1 200mg d0+吉西他滨1.8g d1、d8+多柔比星脂质体40mg d1、d8+长春瑞滨40mg d1、d8)治疗。

2022.5.24予以三线第2周期PD-1+GVD方案治疗，剂量同前，治疗后进入骨髓抑制期，白细胞最低为0.9 G/L，中性粒细胞最低为0.16 G/L，期间口腔溃疡给予升血、止血、促黏膜修复等治疗后好转。

2022.6.22 CT：前纵隔占位，范围较前片略缩小；左锁骨上窝低密度灶，淋巴结可能，较前略缩小。

2022.6.24予以三线第3周期PD-1+GVD方案治疗，剂量同前。

2022.7.27(3线3疗后)人民医院行PET/CT：原前纵隔病灶较前缩小，代谢较前减低(大小约52*19mm,SUVmax11.5)；前纵隔病灶下方结节灶，较前增大，代谢较前增高(27*14mm,SUVmax22.9)，评分5分；右侧侧脑室三角区新见代谢局限性增高，淋巴瘤浸润待排；盆腔少量积液；双侧髂骨低密度灶，代谢未见明显增高，考虑骨原发性良性病变可能，建议随诊；左侧上颌窦腔多发稍高密度灶，代谢未见明显增高，考虑炎性病变。(纵膈血池SUVmax1.9,肝脏血池SUVmax2.3)

2022.8.1颅脑核磁：脑多发异常信号，较大位于左侧额叶，大小约1.3*1.2*1.0cm，考虑淋

巴瘤脑浸润可能；左侧上额窦及右侧筛窦囊肿。脑脊液常规：无色透明，潘氏阴性，白细胞1*10^6/L，氯化物116 mmol/L，葡萄糖2.58 mmol/L；脑脊液蛋白0.67 g/L；氨基末端脑利钠肽前体206 pg/ml。

患者暂时神智清，四肢灵活，无其它不适；主治建议大剂量甲氨蝶呤+BTK抑制剂。

疑问

1、原纵隔区域下面的病灶是否同为纵隔区域，原纵膈病灶摄取值变低，新发区域变高，是否假性进展可能？

2、PD1能否长期继续使用，原方案PD1和GVD还有无必要再用两个疗程看效果？
3、如用原方案，考虑骨髓抑制、长期化疗因素，用药剂量是否需要调整，如何调整？

4、若建议更换方案，希望尽量可以延长患者的生存期，请主任出具具体的用药方案和用药规范，还有哪些靶向药可以加用？

5、目前的情况有无适合的临床试验可以参加？

答复

1、根据新发病灶的部位来判断，仍然是在纵隔。由于在纵隔出现了新的病灶，特别是这种治疗中新发的病灶，一般认为就是出现了病情进展，而不是假进展。另外从治疗中几次PET/CT检查的结果也能看出，这个新发的病灶，随着治疗是在增大，代谢增高的。所以它不是一个假性进展，而是一个新发的病灶，由于它是在治疗中出现的，有可能是个耐药的病灶。

此外在基因检查中报告，出现CD58变异，这是一个预后不良的信息，提示本例对于治疗不敏感，或者缓解期短，容易进展或者复发。

2、由于pd-1抗体是和GVD方案一起联用的，所以在评判疗效时，要把它们放在一起来考虑。由于这个方案治疗之后，出现了血象的严重受抑制和感染，而且纵隔的病灶有增大，脑部出现了新发病灶。根据这些情况，考虑这个方案治疗是效果不好的，特别是出现新发病灶，就应该停用这个治疗方案了。另外，在使用这个方案的过程中，除了PD1之外，所有的药物剂量都使用的过大，特别是脂质体阿霉素的使用，总量达到80毫克，一定会产生副作用的。

PD-1在以后的治疗中能否继续使用，我觉得还是可以考虑的。但是最好是联合其他药物，可能效果更好一些。另外如果有条件，应该做一个病灶组织PDL-1的免疫组化检查。如果表达是阳性，阳性比例又比较高，那么以后选用PD1治疗是可能获益的。但是本例在治疗前和治疗中都没有做这方面的检查，所以这一点不是特别清楚。如果要继续使用PD1，一定要做这个检测。我们就能预测治疗后能否获益的可能。

3、考虑到本例从最初的治疗方案到二线，三线方案都没有达到过完全缓解，因此属于原发耐药的病例，治疗的难度会比较大。同时根据检查结果，病灶已经侵犯中枢神经系统，在治疗中，还要尽快控制中枢的病灶。否则会出现一系列的神经系统症状和体征，对于后续治疗会增加更多的不利因素。如果目前全身病灶不是很突出，也不是增长很快，这种情况下，尽快开始使用中枢神经系统的治疗方案来控制病情。把中枢神经系统的病情得到有效控制之后，再考虑全身治疗，这样会更稳妥一些。

建议首先使用CD20单抗+大剂量氨甲蝶呤+泽布替尼治疗2-4个疗程，尽快控制中枢病灶，争取缓解之后，做适当剂量的头颅放疗。

然后治疗使用CART细胞治疗。这种方法对于耐药的病例效果要更好一些。如果经济情况不允许，也可以选用POLA+CD20单抗+本达莫斯汀；治疗4个疗程后，如果达到完全缓解，尽快去做自体干细胞移植，争取长期缓解。

4、目前针对本例的情况，我们科室没有合适的临床试验适合参加。但是北京和上海的肿瘤医院会有更多的临床研究项目，可以主动前去咨询，如有合适的项目，可以参加。

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