华氏巨球蛋白血症

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血液感染星期三
HEMATOLOGY WEDNESDAY
EPISODE 358


我国自主研发的泽布替尼被FDA批准用于治疗华氏巨球蛋白血症

J Clin Oncol 伊布替尼单药治疗WM可达长期缓解

Blood Adv 伊布替尼疗效与CXCR4突变和血小板计数有关

泽布替尼（zanubrutinib）

泽布替尼（zanubrutinib）是百济神州公司自主研发的布鲁顿络氨酸激酶抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤。2021年8月，FDA批准泽布替尼治疗Waldenström巨球蛋白血症。通常用法160mg bid po或者320mg qd po，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

ASPEN：泽布替尼治疗WM与伊布替尼疗效相当

《ASPEN研究：泽布替尼vs伊布替尼在症状性华氏巨球蛋白血症中的随机3期试验》Blood，2020年7月 (1)

ASPEN研究比较了第一代BTK抑制剂伊布替尼和新型高选择性新型布鲁顿络氨酸激酶抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）在华氏巨球蛋白血症患者中的疗效和安全性。患者随机接受伊布替尼或泽布替尼治疗。

共201名患者入组，28%的泽布替尼组和19%的伊布替尼组患者达到很好的部分缓解，差异无统计学意义（P=0.09）。主要缓解率分别为77%和78%；18个月无进展比例为84%和85%。泽布替尼不良反应更少，感染率相当。

结论：泽布替尼和伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症均有效，但是泽布替尼毒性更低。

ASPEN：泽布替尼治疗WM可达到长期缓解

《Aspen研究的3年随访结果：泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症的长期疗效》Blood，2020年10月 (2)

这项1/2期Aspen研究有77例患者参加平均随访23.5-36.0个月，其中72.7%的患者仍在接受治疗。

13%停止治疗的原因不良事件、疾病进展。总体反应率为95.9%，很好的部分缓解/完全缓解率为45.2%。3年无进展生存率为80.5%，总生存率为84.8%。不良事件包括挫伤、中性粒细胞减少、大出血、房颤/房扑和腹泻。

结论：长期单药泽布替尼治疗华氏巨球蛋白血症，可维持长期缓解。

ASPEN：泽布替尼治疗MYD88野生型WM

《ASPEN研究的亚组分析：泽布替尼治疗MYD88野生型华氏巨球蛋白血症》Blood Advances，2020年12月 (3)

在MYD88基因激活突变缺失（MYD88基因野生型，MYD88WT）的Waldenstrom大球蛋白血症中使用伊布替尼单药治疗效果不好。这篇ASPEN研究的亚组分析讨论了MYD88野生型的患者中使用泽布替尼的有效性和安全性。

分析中包括了28例（23例复发/难治性；5例初治）患者，平均随访17.9个月，7例很好的部分缓解，50%达到部分缓解；没有完全缓解。18个月时，无进展生存率和总生存率分别为68%和88%。2名患者因不良事件停止服用泽布替尼。高血压急症3例、房颤1例、大出血2例。

结论：泽布替尼单药诱导MYD88野生型的华氏巨球蛋白血症，可达到较高比例的缓解。


伊布替尼

伊布替尼（ibrutinib）布鲁顿络氨酸激酶抑制剂，2013年上市，用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、移植物抗宿主病和华氏巨球蛋白血症。通常，伊布替尼420mg po qd，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

伊布替尼单药治疗WM可达长期缓解

《多中心研究的5年随访结果：伊布替尼单药治疗华氏巨球蛋白血症的长期疗效》Journal of Clinical Oncology，2021年3月 (4)

这项多中心试验讨论了伊布替尼单药治疗复发/难治性、症状性、华氏巨球蛋白血症的长期疗效。研究纳入了63名有症状的患者，接受了420mg/d的伊布替尼治疗。

中位随访59个月，总缓解率为90.5%，主要缓解率为79.4%。在最佳状态下，血清IgM从3520mg/dL下降到821mg/dL，骨髓疾病受累率从60%下降到20%，血红蛋白从10.3g/dL上升到14.2g/dL（P均
结论：伊布替尼治疗难治性华氏巨球蛋白血症的患者可长期控制疾病，MYD88和CXCR4突变状态影响疗效和缓解时间。

iNNOVATE：利妥昔单抗+伊布替尼治疗WM缓解率更高

《iNNOVATE研究：利妥昔单抗联合或不联合伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症》Journal of Clinical Oncology，2021年12月 (5)

这项双盲、随机、安慰剂对照III期研究讨论了利妥昔单抗联合或不联合伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症的疗效和安全性。入组患者被随机分配给伊布替尼420mg qd+利妥昔单抗组（联合治疗组）、或安慰剂+利妥昔单抗组（利妥昔单抗单药治疗组）。

中位随访50个月，伊布替尼-利妥昔单抗的中位无进展生存期未达到，利妥昔单抗的无进展生存期为20.3个月，而且这种获益与既往治疗状态、MYD88和CXCR4突变状态或患者特征无关。联合治疗组的部分缓解率更高（76% vs 31%）、血红蛋白持续改善比例更高（77% vs 43%），≥3级不良事件的发生率一般随着时间的推移而下降。

结论：无论MYD88或CXCR4突变状态、既往治疗和关键患者特征如何，伊布替尼联合利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症患者可达到高比例的持续缓解。

伊布替尼疗效与CXCR4突变和血小板计数有关

《病例队列研究：伊布替尼单药治疗的华氏巨球蛋白血症疗效和生存期预测因素》Blood Advances，2022年2月 (6)

这项包括了319例患者的病例队列研究讨论了影响预后和对酪氨酸激酶抑制剂疗效的因素。

总得来说，78%的患者部分缓解，28%的患者非常好的部分缓解。以下两个因素与无进展生存期缩短有关：CXCR4突变（风险比2.0）、血小板≤100x10^3/μl（风险比2.5）。因此作者提出了一个利用这两个因素的评分系统：有2个危险因素的患者无进展生存期3年，有1个危险因素则无进展生存期5年，没有危险因素则无进展生存期未达到。年龄≥65岁与总生存期相关（风险比 3.2）。

结论：CXCR4突变类型影响伊布替尼单药治疗华氏巨球蛋白血症的疗效。


WM在研药物

单药治疗、或联合治疗的在研药物包括：蛋白酶体抑制剂（伊沙佐米），靶向CD20单抗（奥法木单抗、奥妥珠单抗）、CXCR4拮抗剂（普乐沙福、ulocuplumab）、靶向CD38单抗（达雷妥尤单抗）、靶向PD-1单抗（帕博利珠单抗）、BCL-2抑制剂（维奈克拉）。

奥妥珠单抗+艾代拉利司治疗WM

《II期临床研究：奥妥珠单抗+艾代拉利司治疗症状性、复发/难治性华氏巨球蛋白血症》Blood Advances，2021年5月 (7)

文章讨论了靶向CD20的奥滨尤妥珠单抗+PI3Kδ激酶抑制剂艾代拉利司联合治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症的安全性和有效性。在诱导期，患者接受了6个周期的艾代拉利司+奥妥珠单抗，接着是一个维持期艾代拉利司单独治疗≤2年。共48例复发/难治性患者接受了诱导治疗，27例患者进入维持期。

6.5个月后，5例非常好的部分缓解，30例部分缓解，总缓解率71.4%。中位随访25.9个月，中位无进展生存期为25.4个月。CXCR4基因型对疾病缓解/生存期没有显著影响，但TP53突变则生存期下降。最常见的是中性粒细胞减少（9.4%）、腹泻（8.6%）和肝毒性（9.3%）。

结论：艾代拉利司+奥妥珠单抗联合治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症有效，仍需进一步的研究确定其疗效和安全性，以及合适的治疗人群。

伊沙佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗复发/难治性WM

《HOVON124/ECWM-R2 I/II期研究：伊沙佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗复发或难治性华氏巨球蛋白血症》Journal of Clinical Oncology，2021年12月 (8)

研究了神经毒性较小的口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米+利妥昔单抗治疗复发性华氏巨球蛋白血症的疗效和毒性。这项多中心I/II期试验，使用伊沙佐米、利妥昔单抗和地塞米松（IRD方案）。诱导期包括8个周期的IRD方案，其中在第3个周期开始使用利妥昔单抗，随后进行利妥昔单抗维持。共纳入59例患者，中位年龄69岁，70%华氏巨球蛋白血症国际预后WM-IPSS评分较高。

8个周期后，总体缓解率为71%，缓解持续时间36个月。诱导后平均红细胞压积水平显著升高、IgM水平显著下降（3700～2700mg/dL，P
结论：伊沙佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症具有良好的疗效和可控的毒性。

维奈克拉治疗难治性WM

《II期临床研究：维奈克拉治疗难治性华氏巨球蛋白血症》Journal of Clinical Oncology，2021年12月 (9)

这项多中心、前瞻性II期研究讨论了BCL-2抑制剂维奈克拉治疗难治性华氏巨球蛋白血症的疗效和安全性。入组患者接受维奈克拉200mg qd治疗，剂量逐渐增加到最大剂量800mg qd，持续2年。32例患者中，一半以前使用过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。

所有患者均携带MYD88 l265p突变，17例携带CXCR4突变，他们的中位缓解时间分别为1.9个月和5.1个月。总体缓解率84%，非常好的部分缓解率19%。中位随访33个月，中位无进展生存期30个月。CXCR4突变不影响治疗疗效。1例发生发热性中性粒细胞减少症，1例发生肿瘤溶解。

结论：维奈克拉治疗难治性华氏巨球蛋白血症安全且有效的，CXCR4突变状态不影响疗效。

参考文献

1. Tam CS, Opat S, D'Sa S, Jurczak W, Lee HP, Cull G, et al. A RANDOMIZED PHASE 3 TRIAL OF ZANUBRUTINIB VERSUS IBRUTINIB IN SYMPTOMATIC WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA:THE ASPEN STUDY. Blood. 2020.

2. Trotman J, Opat S, Gottlieb DJ, Simpson D, Marlton P, Cull G, et al. Zanubrutinib for the treatment of patients with Waldenström macroglobulinemia: three years of follow-up. Blood. 2020.

3. Dimopoulos M, Sanz RG, Lee HP, Trneny M, Varettoni M, Opat S, et al. Zanubrutinib for the treatment of MYD88 wild-type Waldenstrom macroglobulinemia: a substudy of the phase 3 ASPEN trial. Blood Adv. 2020;4(23):6009-18.

4. Treon SP, Meid K, Gustine J, Yang G, Xu L, Liu X, et al. Long-Term Follow-Up of Ibrutinib Monotherapy in Symptomatic, Previously Treated Patients With Waldenstrom Macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2021;39(6):565-75.

5. Buske C, Tedeschi A, Trotman J, Garcia-Sanz R, MacDonald D, Leblond V, et al. Ibrutinib Plus Rituximab Versus Placebo Plus Rituximab for Waldenstrom's Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III iNNOVATE Study. J Clin Oncol. 2022;40(1):52-62.

6. Castillo JJ, Sarosiek SR, Gustine JN, Flynn CA, Leventoff CR, White TP, et al. Response and survival predictors in a cohort of 319 patients with Waldenstrom macroglobulinemia treated with ibrutinib monotherapy. Blood Adv. 2022;6(3):1015-24.

7. Tomowiak C, Poulain S, Herbaux C, Perrot A, Mahe B, Morel P, et al. Obinutuzumab and idelalisib in symptomatic patients with relapsed/refractory Waldenstrom macroglobulinemia. Blood Adv. 2021;5(9):2438-46.

8. Kersten MJ, Amaador K, Minnema MC, Vos JMI, Nasserinejad K, Kap M, et al. Combining Ixazomib With Subcutaneous Rituximab and Dexamethasone in Relapsed or Refractory Waldenstrom's Macroglobulinemia: Final Analysis of the Phase I/II HOVON124/ECWM-R2 Study. J Clin Oncol. 2022;40(1):40-51.

9. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, Advani RH, Meid K, Leventoff C, et al. Venetoclax in Previously Treated Waldenstrom Macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2022;40(1):63-71.

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