男性，22岁，经典霍奇金结节硬化型复发五疗后病例分析

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代问诊于2022年6月19日 北京301医院 杨清明 门诊
病史

男性，22岁

阑尾切除术后(10年前)。

2020.6于1月前患者无明显诱因出现右肩部胀痛不适，夜间加剧，需口服吲哚美辛阵痛后入睡，右肩关节活动后疼痛加剧，无右上肢麻木、活动障碍，考虑软骨母细胞瘤。建议进一步检查明确。患者遂入肿瘤医院，右侧肩胛骨骨质密度不均，请结合临床及ECT检查。行右肩胛区肿物穿刺活检提示：(右肩胛区针吸穿刺)见破碎的软骨组织，其间间隔大量的嗜酸性粒细胞、组织细胞及淋巴细胞，倾向朗格汉斯组织细胞增生症，建议加做免疫组化辅助检查。

2020.7.1肿瘤医院行PET/CT：双侧颈血管间隙、颈深、后颈、下颈、锁区、右颈后三角区及右肩部肌间(2.2*1.7cm,SUVmax12.5)，上纵隔气管周围、血管间隙、前纵隔、腔静脉后、主肺窗、胸主动脉右旁、右肺门及下腔静脉裂孔旁(4.0*3.1cm,SUVmax10.5)，肝门区、肝胃韧带间、门-腔静脉间、脾门区、腹膜后腹主动脉及下腔静脉周围、右侧腰大肌内侧多发结节及肿物(2.7*2.5cm,SUVmax12.3)，可见放射性浓聚；脾大伴不均匀放射性浓聚(7个肋单元,SUVmax4.0)；右侧肱骨、肩胛骨、骼骨、第2、5腰椎骨质破坏伴周围软组织影，右侧肱骨及左侧股骨髓腔密度增高，可见放射性浓聚(SUVmax21.4)，伴右侧肱骨、肩胛骨、第2、5腰椎病理性骨折，左侧腰大肌受累，第2腰椎水平椎管不除外受累，建议结合MR；

2020.7.15病理诊断：(右肩胛骨)经典型霍奇金淋巴瘤，倾向结节硬化型。诊断为IV期A组，IPS评分3分。

2020.7.21、8.18于予以第1-2周期PD-1+AVD方案(信迪利单抗200mg d0+表阿霉素140mg d1+长春新碱2mg d1+达卡巴嗪300mg d1-2)治疗。

2020.9.25(2疗后)肿瘤医院行PET/CT：右侧肩胛骨恶性淋巴瘤术后，相当原术区皮下脂肪层混浊，局部软组织略增厚，手术断端密度欠均，可见放射性浓聚(SUVmax3.3)，提示代谢较高，不除外残存活性；双侧颈血管间隙、颈深、后颈、下颈、锁区、右颈后三角区及右肩部肌间(2.4*1.3cm,SUVmax8.0)，上纵隔气管周围、血管间隙、前纵隔、腔静脉后、主肺窗、胸主动脉右旁、右肺门及下腔静脉裂孔旁(3.1*1.8cm,SUVmax2.6)，肝门区、肝胃韧带间、门-腔静脉间、脾门区、腹膜后腹主动脉及下腔静脉周围、右侧腰大肌内侧多发结节及肿物(1.1*0.7cm,SUVmax3.8)，可见放射性浓聚，提示病灶代谢较前减低；脾大，代谢较前有所减低(7个肋单元,SUVmax3.0)；右侧肱骨、第2、5腰椎及右侧骼骨骨质破坏程度较前减轻，右侧肱骨及左侧股骨髓腔密度不均，提示代谢较前减低(SUVmax3.5)；骨髓代谢增高(SUVmax3.1)，请结合骨穿；原右侧冈下肌旁皮下脂肪小结节此次未见明确显示。(纵膈血池SUVmax2.1,肝脏血池SUVmax2.9)多维尔评分4分。

2020.9.28、10.30予以第3-4周期PD-1+AVD方案治疗，剂量同前，治疗后间断干咳好转。

2020.12.8(4疗后)肿瘤医院行PET/CT：右侧肩胛骨恶性淋巴瘤术后，手术断端密度欠均，可见放射性浓聚(SUVmax2.9)，代谢较前减低；双侧颈血管间隙、颈深、后颈、下颈、锁区、右颈后三角区及右肩部肌间(2.5*1.1cm,SUVmax4.7)，上纵隔气管周围、血管间隙、腔静脉后(2.6*1.5cm,SUVmax2.0)，肝门区、门-腔静脉间、腹膜后腹主动脉及下腔静脉周围未见放射性浓聚；脾大伴放射性浓聚(7个肋单元,SUVmax3.1)；右侧肱骨、第2、5腰椎及右侧骼骨骨质破坏伴周围软组织影(SUVmax4.4)；(纵膈血池SUVmax2.7,肝脏血池SUVmax3.6)多维尔评分4分。评效PR，主治建议明确骨髓情况后行干细胞采集，并更换二线方案治疗。但因目前肺部间质性改变，且有咳嗽症状，给予激素冲击治疗。

2020.12.16予以第5周期DICE方案(地塞米松20mg d1-4+异环磷酰胺2mg d1-3+顺铂50mg d1-3+依托泊苷100mg d1-4)治疗。

2022.12.24 CT：纵膈内部分淋巴结略缩小(短径小于1.0cm)；右侧胸腔少量积液；余无著变。

2021.1.11-1.22予以G-CSF 600ug qd后行自体外周血干细胞采集两次。

2021.2.3予以第6周期CD30+DICE方案(维布妥昔单抗150mg d0+地塞米松20mg d1-4+异环磷酰胺2mg d1-3+顺铂50mg d1-3+依托泊苷100mg d1-4)治疗。

2021.3.10(6疗后）肿瘤医院行PET/CT：右侧肩胛骨恶性淋巴瘤术后，手术断端密度欠均，显示放射性浓聚程度较前略减低(SUVmax2.6)；上纵隔气管周围、血管间隙、腔静脉后(2.6*1.5cm,SUVmax2.1)，双侧颈血管间隙、颈深、后颈、下颈、锁区、右颈后三角区及右肩部肌间(2.1*1.1cm,SUVmax5.0)；脾大伴放射性浓聚(7个肋单元,SUVmax3.6)；双侧颈血管间隙仍代谢较高，不除外淋巴结炎性反应性增生，密切观察；右侧肱骨、第2、5腰椎及右侧骼骨骨质破坏程度较前未见明显变化，代谢较前略减低(SUVmax3.9)，提示病灶仍存活性。(纵膈血池SUVmax2.6,肝脏血池SUVmax3.6)多维尔评分4分。

2021.3.18、5.8予以第7-8周期予以PD-1+GVD方案(卡瑞丽珠单抗200mg d0+吉西他滨1600mg d0、d4+长春瑞滨50mg d1、d5+多柔比星脂质体60mg d1)治疗，其中4.9-4.26进行采干。

2021.5.26北京高子芬病理会诊：(右肩胛骨)经典型霍奇金淋巴瘤。原单位免疫组化：ALK(-)，CD1a(-)，CD3(-)，CD15(+)，CD20(-)，CD21(-)，CD30(+)，Facin(+)，LCA(-)，PAX-5(+)，S-100(-)，Ki-67(+)，EBV-EBER(-)。本单位免疫组化：CD30+，MUM1+，BOB.1-，OCT-2-。

2021.6.8(8疗后)肿瘤医院行PET/CT：右侧肩胛骨恶性淋巴瘤术后，手术断端密度欠均，考虑为术后改变可能性大；右侧肱骨、第2、5腰椎及右侧骼骨骨质破坏，放射性浓聚较前增高(SUVmax9.2)；双侧颈深、后颈、下颈、锁区、腋下、右颈后三角区、上纵隔气管周围、血管间隙、腔静脉后、主肺窗、胸主动脉右旁、右肺门及下腔静脉裂孔旁，肝门区、门-腔静脉间、脾门区、腹膜后腹主动脉及下腔静脉周围多发小结节较前未见明显变化；(纵膈血池SUVmax2.8,肝脏血池SUVmax3.7)

2021.7.2给予GBC方案化疗，2021.7.9回输干细胞;移植期间出现肝肾心功能不全，经积极治疗后好转，鼻腔出血给予压迫填塞处理，消化道出血给予止血对症积极治疗后好转，Ⅳ°骨髓抑制，给予升血，输注红细胞及血小板治疗后好转。

2021.7.15心肌标志物：B-型钠尿肽892.52 pg/ml，高敏肌钙蛋白-I 928.45 pg/ml，肌红蛋白21 ug/L；降钙素原88.89 ng/ml。

2021.12.21复查，肿瘤医院行PET/CT：右侧肱骨、第2、5腰椎及右侧骼骨骨质破坏，活性受抑制；双侧颈深、后颈、下颈、锁区、腋下、右颈后三角区、上纵膈气管周围、血管间隙、腔静脉后、主肺窗、胸主动脉右旁、右肺门及下腔静脉裂孔旁，肝门区、门-腔静脉间、腹膜后腹主动脉及下腔静脉周围多发小结节较前未见明显变化；脾门区结节样影(SUVmax

9.4)、双侧肾后(1.3*0.9cm,SUVmax7.3)多发小结节影，显示异常放射性浓聚，提示代谢较高，不除外恶性淋巴瘤；脾大伴代谢稍增高(8个肋单元,SUVmax3.7)；腹膜及右下腹肠系膜多发不结节，可见放射性浓聚(短径不足1cm,SUVmax2.1)，不除外恶性淋巴瘤；双侧颈血管间隙多发结节较前减小，提示局部代谢较前减低(1.3*0.8cm,SUVmax2.9)；双侧腹股沟多发小结节，未见明显放射性浓聚。脾大伴代谢稍增高(8个肋单元,SUVmax3.7)。(纵膈血池SUVmax2.3,肝脏血池SUVmax2.9)提示疾病复发。

2022.2.11、3.11予以2周期PD-1+地西他滨方案(替雷利珠单抗200mg d1+地西他滨10mg d1-4)治疗。

2022.3.30 CT：双肾后方结节部分缩小(1.2*0.8cm)；两肺透过度较前改善；右肺上叶小片密度增高影，建议随诊；双锁下、纵膈内及右肺门多发小淋巴结影，较大者位于气管前间隙，短径约1.0cm；腹腔及腹膜后见多发小结节，短径均小于1.0cm。超声：胆囊多发息肉；双颈部、腋下、腹股沟未见明显肿大淋巴结。

2022.4.3、4.30予以2周期PD-1+地西他滨方案治疗，剂量同前。

2022.6.2(4次DP方案后)肿瘤医院行PET/CT：脾较前略小(7个肋单元,SUVmax4.9)，原脾门区(SUVmax9.4)及双侧肾后(直径约0.8cm,SUVmax3.3)结节样影较前减小，提示病灶代谢较前减低，但仍存活性；原右侧肱骨、第2、5腰椎及右侧骼骨骨质破坏，活性受抑制；原双侧颈深、后颈、下颈、锁区、腋下、右颈后三角区、上纵隔气管周围、血管间隙、腔静脉后、主肺窗、胸主动脉右旁、右肺门及下腔静脉裂孔旁，肝门区、门-腔静脉间、腹膜后腹主动脉及下腔静脉周围多发结节较前未见明显变化；原双侧颈血管间隙(1.2*0.8cm,SUVmax

2.8)、腹膜及右下腹肠系膜多发结节大小及代谢较前未见明显变化，考虑为淋巴结炎性反应性增生可能性大。(纵隔血池SUVmax2.7,肝脏本底SUVmax3.3)Deauville评分4分。

2022.6.6予以第5周期PD-1+地西他滨方案治疗，剂量同前。

目前患者已行：PD-1+AVD*4、DICE*1、BV+DICE*1、PD-1+GVD*2、自体移植、DP*5共计12周期治疗。

疑问

1、根据患者既往的治疗方案，一直处于部分缓解状态，是否提示对化疗不敏感？是否需要重取病理明确？PD-1品牌更换了三种，是否会对疗效有所影响？目前是否已提示对PD-1耐药？

2、根据患者最新的PET/CT评估结果，请问主任是否建议更换治疗方案？若不需要，再做几疗后再行PET/CT评估？此方案一般建议用多久？考虑到辐射太大，可否用增强CT等代替？

3、若需要更换方案，是否还建议CD30单抗联合化疗？或还有哪些经济比较低的方案可选？

4、因已做过自体移植，后期如达到完全缓解，是否还建议再次移植？异体移植和CD30 cart对霍奇金的效果如何？目前是否适用？还有哪些临床试验可考虑？

5、如达到完全缓解，是否需要维持治疗？因担心PD-1产生耐药，除PD-1单抗可做维持外，还有无其它选择？

答复

1、根据病人既往的治疗病史，对于普通的化疗，二线的治疗以及免疫治疗和CD30单抗的治疗，都不是非常敏感，整个治疗过程中没有达到过一次完全缓解。这种病例属于难治性病例。

针对这种情况，在适当的时候可以再次取活检，明确病理类型是否有变化。同时也可以做基因检测，了解是否有一些特殊的基因变化引起的耐药，以及是否有其他的靶向治疗机会。

我们通常所说难治型病例，大部分是对化疗药不敏感。也有一些病例对放疗不敏感或者对免疫治疗不敏感，包括对CD30单抗治疗不敏感。对于本例来说，目前看来对化疗药物不敏感是存在的。pd-1单药治疗常常效果不是特别好，在联合治疗时候，有效率还是比较满意的。从目前治疗的情况看PD-1还没有耐药。CD30单抗仅使用过一次，也不好评判耐药已经出现。通常至少治疗要四个疗程，做疗效评估之后才能够大概了解是否出现耐药情况。

2、根据最后一次PET/CT检查，也就是使用了DP方案治疗四个疗程之后的疗效评估来看，绝大部分病灶得到了有效控制。脾脏较前缩小，原有脾门和双肾后的淋巴结影缩小，病灶代谢活性减低。多处骨骼破坏的地方肿瘤活性受抑，全身多处病灶病情稳定，没有明显的变化。提示在治疗这段时间，病情没有继续进展。

我觉得这个治疗方案还是有效的。特别是它的副作用不大，病人能够很好的耐受。病情在逐渐的控制和好转。所以这个方案有必要继续治疗下去。暂时不要更换治疗方案，留着CD30以后必要时再用。目前DP方案就是最经济和有效的治疗方案。

继续治疗每四个疗程后需要复查PET/CT，来了解和评判治疗效果，以便及时调整治疗计划。在达到完全缓解后，争取做一些局部放疗，以巩固疗效并减少复发。在此治疗过程中PET/CT的检查是必要的，其他检查不能替代。它的副作用是有点儿，但没有那么严重，它的检查意义更大，指导治疗评判疗效更重要。

在前期本例的治疗过程中，有些治疗方案更换太快，疗程不到四次就着急更换。这样对于治疗是不利的。总体来说，治疗方案更换太频繁，就容易出现耐药。如果不能够有耐心把治疗方案用足之后来观察疗效，频繁的更换治疗方案之后，我们治疗手中治疗的筹码就会越来越少，这样还容易造成耐药。对于没有缓解的病人来说，下一步的治疗选择越来越窄。事实上到目前为止，可选择的治疗手段已经不是很多了。

3、考虑到本地已经做过自体造血干细胞移植疗效并不满意。而且从整个治疗的过程分析，对化学药物并不敏感。因此，再做自体干细胞移植获益的机会并不大。不推荐再做自体干细胞移植。如果通过DP方案治疗后，本例能够达到完全缓解，建议在完全缓解的基础之上，选择性的做一些局部放疗，这种序贯治疗对于稳定病情，争取长期缓解是非常有益的。如果不能够达到完全缓解，病灶得不到有效控制，或者PD1出现耐药，下一步治疗起来难度确实比较大。可以首先考虑CD30单抗联合本达莫斯汀或者PD1抗体治疗，治疗的有效率还是比较高的，其次可以考虑做CD30 cart细胞治疗，或者参加一些新药的临床实验，以及做异体干细胞移植。对于后者风险比较大，特别是霍奇金淋巴瘤病人能够长期生存的机会比较多，需要慎重考虑。

关于维持治疗，目前第一目标是治疗达到完全缓解，没有缓解，谈不到维持治疗。在治疗达到缓解之后，根据既往的治疗以及用药方案，来筛查和寻找敏感的药及治疗方案，据此安排维持治疗。此外目前维持治疗尚缺少询证医学的证据，不同医师的治疗方案也还有待观察长期的疗效。因此不能期望值过高。

点击：我也要代问诊

万物Richard

4期，不知道为什么前4个周期不用ABVD或者是AVVD

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