创新PI3K抑制剂为MZL患者带来新的治疗选择

之家小编 · 发表于 2022-9-27 11:44:58

边缘区淋巴瘤（MZL）属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)，是一组惰性B细胞淋巴瘤， MZL包括3种类型，分别是黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、结内MZL（NMZL）和脾MZL（SMZL）¹。其中MALT淋巴瘤所占比例最高，SMZL和NMZL分别占MZL的20%和10%¹⁻³。

MZL在肿瘤生物学、临床表现和治疗等方面都表现出较高的异质性，因此不同亚型的患者应采取分层治疗策略。大多数MZL患者的一线治疗方案疗效较好，生存期较长；但是惰性淋巴瘤患者易出现复发，对于复发难治性（R/R）MZL患者，目前仍缺乏最佳治疗方案推荐，临床上需要新的高效、低毒性药物来改善患者预后。随着新型靶向药物的发展，许多新药展现出更好的疗效和安全性，增加了R/R MZL患者的治疗选择。而更多新药的研发仍正在不断进行，为进一步改善MZL的预后提供更多可能。现在让我们跟随邹教授一起了解一下MZL治疗现状与新药进展。

01

MZL分层治疗策略

初治MZL的治疗策略应该参考疾病原发部位和分期¹’⁴。

对于处于疾病局限期的MZL，建议采用局部治疗。如果患者幽门螺旋杆菌阳性，采用抗Hp治疗。若患者应用抗幽门螺旋杆菌三联方案治疗后肿瘤持续或者合并出血等症状，可以后续采用放疗。对于脾MZL，脾切除术是可选的治疗方案，而未经脾切除术的患者，若HCV阳性，可以考虑进行抗HCV治疗；对于I/II期结内MZL和原发胃以外部位的结外MZL，可以采用放疗；对于部分不适合放疗的患者，可以考虑利妥昔单抗单药治疗；

对于III/IV期或经局部放疗失败的MZL，如存在B症状、血细胞下降、大包块或肿瘤快速进展等情况符合系统性治疗指征，常用治疗方案为利妥昔单抗联合化疗，但是目前仍缺乏最优的治疗方案推荐。若无以上情况，可以参照惰性淋巴瘤的治疗原则，进行等待观察¹。

图1.2022 CSCO淋巴瘤诊疗指南—边缘区淋巴瘤

对于R/R MZL患者，目前尚缺乏标准治疗方案推荐，如果既往治疗有效且缓解期超过2年，可以考虑采用原方案治疗（蒽环类药物除外）。然而，对于治疗后2年内出现疾病进展（POD24）的患者，整体预后相较于非POD24存在一定差距，当前疗法尚未能改善此类患者的临床预后，对于此类患者，参加临床试验也是一个合理选择¹’²。

02

MZL新药治疗进展

目前R/R MZL患者的治疗方案推荐仍是一个尚未解决的问题。近年来，随着BTK抑制剂、PI3K抑制剂等多种针对不同通路靶点的新型治疗药物的涌现，表现出令人惊喜的临床疗效，有助于进一步提升R/R MZL患者的预后，展现出广阔的治疗前景。MZL新型药物的作用机制汇总如下图⁵。

图2：MZL新型药物的作用机制

2.1 BTK抑制剂

BTK是BCR（B细胞表面抗原受体）信号通路的关键激酶，BTK抑制剂通过阻断BTK信号通路可阻碍B细胞恶性肿瘤的迁移、增殖和存活。伊布替尼在一项纳入63例患者的II期研究中证实了其在R/R MZL中的疗效和安全性。该研究的长期随访结果显示，中位随访33个月时，总缓解率(ORR)为58%，完全缓解(CR)率为10%，中位缓解持续时间(DOR)为27.6个月，中位无进展生存期(PFS)为15.7个月，而中位总生存期(OS)未达到，并且所有MZL亚型的应答均一致。泽布替尼是新一代BTK抑制剂，II期Magnolia试验共纳入68例R/R MZL患者，结果显示，6.8个月的中位随访后，其ORR为60%，CR率为15%，至缓解时间为2.8个月，与伊布替尼相似⁶。

2.2 PI3K抑制剂

PI3K/Akt/mTOR信号通路参与调控恶性肿瘤细胞的增殖、存活、转录、翻译和代谢等过程。PI3Kδ抑制剂可作用于淋巴瘤细胞，抑制PI3Kδ表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导恶性B淋巴细胞凋亡，抑制恶性B淋巴细胞增殖。PI3K通路的阻断在R/R MZL中颇具治疗潜力，其中 Copanlisib和umbralisib已经得到相对较好的疗效结果⁶。

Copanlisib，是一种泛PI3K抑制剂（pan-PI3K），对PI3Kα和PI3Kδ亚型具有主要活性。CHRONOS-1研究显示，Copanlisib在23例R/R MZL患者中具有良好的抗肿瘤活性，ORR为78.3％，缓解持久，随访2年的中位DOR为17.4个月。在安全性方面，19例患者（82.6％）发生3/4级治疗期间出现的不良事件（TEAE），分别导致9例患者（39.1％）减少剂量和18例患者（78.3％）治疗中断/延迟⁷。Umbralisib是PI3Kδ和酪蛋白激酶-1ε（CK1-ε）的双重抑制剂。在一项纳入208例R/R惰性非霍奇金淋巴瘤患者（其中MZL患者为69例）的多队列IIb期临床研究结果显示，中位随访27.7个月，在MZL亚组的ORR为49.3%，中位起效时间（TTR）为2.8个月，中位DOR与PFS均未达到⁸。

目前正在临床试验阶段的安迪利塞（HMPL-689）是一种高选择性的PI3Kδ抑制剂，可高选择性、强效靶向抑制PI3Kδ，降低因抑制其他亚型而导致的不良反应。在药物研发初期，HMPL-689进行了结构优化，口服后肝脏、胃肠道组织药物浓度相对较低，有利于进一步降低肝脏和消化道毒性。在中国的I期研究的剂量扩展阶段，ESMO大会公布的数据，共纳入90例患者接受HMPL-689 每日30mg治疗，中位随访时间为5.5个月（95%CI, 3.68- 8.21）；基于76例疗效可评估患者（其中14例为MZL患者）的初步疗效，结果显示：患者ORR为53.9%（MZL亚组ORR为50%），中位起效时间为1.9个月（95%CI, 1.84-1.91）；中位DOR未达到，6个月DOR率为84.5%（95%CI, 62.9–94.1）。在安全性方面，所有患者最常见的3级以上TEAE为肺炎（13.3%）、中性粒细胞减少（11.1%）和皮疹（5.6%），因AE导致的停药为 5.6%⁹。

图3. 安迪利塞Ib期疗效数据-2020ESMO

专家简介

邹立群教授

四川大学华西医院肿瘤中心

医学博士、主任医师/教授、博士生导师

美国哈佛大学医学院博士后

科副主任，淋巴瘤专业带头人

国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家

中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组副组长

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专委会常委

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专委会委员

中国女医师协会临床肿瘤专委会委员

四川省卫生健康委学术技术带头人

四川省抗癌协会淋巴瘤专委会前／候任主任委员

专家点评

MZL是一种具有异质性的惰性B细胞淋巴瘤，其治疗策略的制定应参考疾病原发部位与疾病分期。目前MZL的一线治疗方案疗效相对较好，但是R/R MZL仍缺乏标准治疗方案，临床治疗选择有限。而POD24的患者因其预后不良，对新型药物以及治疗方案的需求则更加迫切。近年来随着BTK抑制剂、PI3K抑制剂等新药的出现和应用，患者的预后得到改善，期待将来有更多的临床试验结果更新，可以为MZL患者带来长期的获益。

*请注意，患者应当在医生指导下进行治疗；若您想了解更多有关疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士。

参考文献

1. 中国淋巴瘤治疗指南(2022年版) 2. Xia C, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022 profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl). 2022 Feb 9

3. 张轶文, 等. 脾和淋巴结边缘区惰性淋巴瘤生物学特征及治疗研究进展[J]. 白血病.淋巴瘤, 2018, 27(4):6

4. Alderuccio JP, et al. Current Treatments in Marginal Zone Lymphoma. Oncology (Williston Park). 2022 Apr 6;36(4):206-215

5. Cheah CY, et al. Haematologica. 2022 Jan 1;107(1):35-43

6. Broccoli A, et al. New Agents in Marginal Zone Lymphomas[J]. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2021

7. Panayiotis Panayiotidis,et al.Blood Adv (2021) 5 (3): 823–828.

8. J Clin Oncol. 2021 May 20;39(15):1609-1618.

9. Junning Cao, et el. 2021 ESMO Paper presentation.

排版｜鲤鱼

声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。