男孩，16岁，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤三疗后病例分析

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代问诊于2022年5月24日 北京儿童医院 张永红 门诊
病史

男孩，16岁

2022.2.26无明显诱因出现右侧颈后肿块，无疼痛、畏寒发热、盗汗等不适；后逐渐出现腋窝、左侧上臂、腹部、腹股沟及背部肿块，左上臂、腹部肿块有疼痛，当时无发热，遂入院检查。

2022.3.8医院行淋巴结穿刺，术后病理诊断：(左锁骨上淋巴结穿刺活检)符合ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤。免疫组化：CK(-)，CD56(-)，Ki67(约80%+)，CD3(-)，CD20(-)，CD30(+++)，Myogenin(-)，MyoD1(-)，ALK(+++)，EMA(+)，TIA1(+)，Perforin(+)，EBER(-)。

2022.3.8起出现发热，热峰39.2℃，间隔1-2天出现，多为夜间，伴出汗、干咳，发病以来体重下降5kg，于3.13至急诊就诊，予帕拉米韦氯化钠抗病毒、热毒宁、曲马多等对症治疗。

2022.3.17行PET/CT：多发大小不等淋巴结伴代谢增高(双侧颈部、双侧下颌下、领下、双侧锁骨区、双侧腋窝、左侧肺门、纵隔内、心版角区、腹膜后、腹腔内、盆腔内及双侧腹股沟区-大者约4.2*4.1cm,SUVmax27.4)，皮下及肌肉内多发软组织密度结节(大者约3.3*1.5cm、SUVmax16.5)；石侧睾丸及阴茎内病灶(SUVmax26.1)；右侧第八后肋代谢明显增高(SUVmax11.3)，考虑恶性病变多发累及(淋巴瘤?)，请结合病理。

2022.3.18行CT：双侧颈根部、双侧腋窝及纵隔内多发肿大淋巴结，请结合临床；腹壁皮下多发软组织结节，请结合临床。心脏彩超：三尖瓣轻度反流。治疗上先后予头孢他啶、阿米卡星、特治星、泰能、斯沃抗感染，地塞米松退热、降低肿瘤负荷，辅以补钙、碱化水化、护胃等治疗。

2020.3.20骨髓IGH重排阴性。骨髓流式：未检测出免疫表型异常的T细胞和NK细胞。骨髓细胞学：骨髓增生活跃，粒红巨核三系均增生活跃，见到淋巴瘤细胞占1%；可见噬血细胞。骨髓病理：造血组织增生活跃，未见异常细胞浸润。诊断为IV期B组。

2022.3.23医院予以第1周期维布妥昔单抗+CHP方案(CD30 95mg)治疗，3.25后未再发热；3.28无明显诱因出现胸闷胸痛，予查心电图提示窦性心律，QT间期延长，BNP、TNT、心肌酶无明显异常，嘱患者出院后至心内科门诊随诊；3.29复查降钙素原正常。

2022.4.16行CT：两肺多发小结节影，部分浅淡磨玻璃结节，较前新发，请结合临床；双侧腋窝及纵隔内多发淋巴结，较前减少、减小。

2022.4.18予以第2周期维布妥昔单抗+CHP方案治疗，剂量同前，并于4.21行腰穿鞘注，脑脊液生化、细胞学未见明显异常。考虑化疗有效，疾病缓解。

2022.5.10予以第3周期维布妥昔单抗+CHP方案治疗，剂量同前，并于5.11行腰穿鞘注，脑脊液常规、细胞学未见明显异常，脑脊液蛋白486.8 mg/L。

2022.5.18查血示：前白蛋白48.06 mg/dL，碱性磷酸酶131.5 U/L，视黄醇结合蛋白85.2 mg/L，肌酐55 μmol/L，β2微球蛋白0.99 mg/L，钙2.56 mmol/L，磷1.66mmol/L，单核细胞百分比11.8%，嗜酸性粒细胞百分比0.3%。

目前患儿体重是52kg。

疑问

1、根据患儿的诊断，目前的治疗方案是否合适？主治建议4疗后做PET/CT评估，请问主任的意见？有无必要现在完善PET/CT？

2、若治疗效果佳，建议一共完善几周期的治疗？请主任出具下一步的治疗方案和用药规范，是否有更适合儿童的方案？腰穿鞘注建议一共做几次？

3、是否需要做自体干细胞移植巩固？一般什么条件下建议移植或Car-T治疗？

4、治疗结束后多久可以用中药进行调理？一般服用多久？

5、此患儿预后如何？

答复

患者 男孩，16岁 确诊ALK阳性间变大细胞淋巴瘤2个半月

1，关于诊断：通过病理检测CD30+++，ALK+++，比较支持本诊断，但是似乎检查不够完善，建议进一步看看有没有预后不良的危险因素，包括病理亚型是哪类？是否有小细胞亚型或组织细胞亚型等预后不好的类型？ALK基因属于哪一种？常见的为NPM-ALK，是否有预后不好的CLTC-ALK等类型。是否做了骨髓、外周血及脑脊液的ALK检测？因为间变细胞淋巴瘤缺少明确免疫标记，通过普通骨髓形态和流式很难检出，主要靠肿瘤ALK基因检查看有没有肿瘤侵犯。从孩子骨髓见到嗜血细胞看很可能有骨髓转移。如果血液或骨髓ALK阳性，我们叫微量播散（MDD阳性），也是预后不好因素。

2，关于治疗：ALK阳性的ALCL是儿童及青少年比较常见的淋巴瘤类型，因此治疗儿童青少年淋巴瘤的专家会有比较多的经验，而成人这个类型很少见，多为ALK阴性的ALCL，治疗上也和儿童有巨大不同。儿童青少年组治疗ALCL的方案，全球经过几十年探索，比较公认的是BFM-ALCL99方案，包含有6个疗程多药组成的脉冲式化疗，后续接2年长春花碱的维持治疗。经过这套方案可以使治愈率达到80%以上，中低危达到90%。对于非常高危组和进展复发的病人还可以考虑应用ALK及CD30等靶向药物，ALK靶药的有效率仍然达到90%，而CD30有效率仅30%，所以ALK靶向（克唑替尼、艾乐替尼等）药物目前在国内外进入ALK阳性ALCL高危组和复发组治疗，而CD30（维布妥昔单抗）有效率低加上价格昂贵，只是作为二线或三线治疗。你孩子目前所用的方案是治疗弥漫大B的CHOP去除了长春新碱加上了CD30单抗，这是成人治疗CD30阳性T细胞常用的方案，用药后会有效，瘤灶也会缓解，但是不能持久，复发率很高，很难达到治愈。

3，关于PET/CT，我们一般建议3个疗程后做，叫中期评估，主要看看瘤灶是否达到完全缓解，同时检查血液和骨髓ALK基因，如果都是阴性，说明对治疗反应好。

4，关于鞘注：我们的方案中鞘注次数是按中枢神经系统状态进行分层的，有中枢高危因素比如中枢及头面部瘤灶、脊柱和脊髓瘤灶、血液或骨髓ALK阳性都是高危因素，不同高危分组，鞘注次数不同。

5，关于自体移植及CART治疗：自体移植就是更强烈化疗的自体细胞解救，通常不在ALCL一线治疗方案中，如果不能缓解可以加靶药，靶药比自体移植更有效而且安全；如果缓解就更不需要做自体移植了。如果非常高危、缓解困难的病人带有特殊预后不好的基因，我们倒是建议做异基因移植以改善免疫系统，进一步清除肿瘤。关于CART治疗，目前针对间变淋巴瘤的靶点较少，疗效不肯定，所以通常不做为常规考虑的范围。

6，关于预后：因为没有用儿童青少年ALCL方案，目前的方案没有远期大宗疗效报告，我们不好判断预后。个人经验是缓解可以，复发率高。

7，中药调理问题：停止化疗和靶向治疗后可以进行，不要干扰主要治疗。

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