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《淋巴瘤的中西医结合治疗》读书笔记14

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发表于 2022-9-19 19:12:03 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
第三章  淋巴瘤的危险因素及发病机制

第一节    淋巴瘤的危险因素
       淋巴瘤的病因至今未明,但是其可能增加发病风险的危险因素归于几大类:环境暴露因素、感染因素、免疫因素、生活方式等。

一、环境暴露因素

        暴露于放射线下的人发生淋巴瘤的概率在增加,如在广岛和长崎附近受到原子弹危害的人群,淋巴瘤发病的概率显著增加。长期接受放射线治疗强直性脊柱炎的患者,淋巴瘤的发生率也有增加。有研究报道,在临床上接受放疗和化疗的霍奇金淋巴瘤患者发生大细胞淋巴瘤的概率增加。儿童淋巴瘤的发生风险随着家庭人员增加、经济地位下降而降低,提示儿童霍奇金淋巴瘤的发生与青春期较高的社会地位相关,但是在老年人中并没有观察到此种现象。在有关于非霍奇金淋巴瘤研究中,有机氯接触与暴露被认为是高危因素,广泛接触有机氯的职业如林业工人,非霍奇金淋巴瘤的发病率升高。在从事农业劳动力人群中,接触杀虫剂和除莠剂(2,4-二氯苯氧乙酸)也可提高淋巴瘤的发生率。早年美国报告过中西部农民由于使用杀虫剂,使得淋巴瘤的发生风险高于正常人数倍。有部分研究表明长时间接触苯也可能会提高淋巴瘤的患病风险。
       也有研究揭示,染发剂对淋巴瘤的发病有影响,在瑞金1996~2002年进行的一项病例对照研究发现,在1980年前使用染发剂的女性是非霍奇金淋巴瘤患病发现的高危因素,尤其以长期使用深色染色剂的发病率最为明显。

二、感染因素

        感染导致淋巴组织恶性增生主要有两条途径:①感染因素通过淋巴细胞抗原受体直接激活外源途径;②感染途径通过旁路抗原受体激活内源性途径。
(一)人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)
        HTVL-1为一种获得性逆转录病毒,其核心为单股DNA,外有包膜。在淋巴细胞培养中能够使得淋巴细胞永生化并且在感染的人体中能够诱导恶性肿瘤的发生。ATL的发生与HTLV的发生有相关关系。日本九州南岛、加勒比海、美国东南部、南美洲、非洲等地资料表明ATLL集中发生于HTLV-1流行地区。但是通过大量血清学研究,中国的T细胞淋巴瘤与HTLV-1感染并无明显的关系。

        HTVL-1致病的具体机制与一种逆活化因子TAX相关,调节蛋白TAX是病毒基因组Px区域编码的癌蛋白,其可以诱导REL基因的表达,使细胞增殖,同时也可能通过其他途径使细胞的恶性转化。TAX在ATLL发病中存在的大致机制:①激活IL-2启动子及IL-2R亚单位,刺激T细胞自主分泌生长,启动ATLL永生化生长。同时ATLL细胞释放出这些细胞因子,引起一系列病理生理的改变。L-2和L-2R会导致T细胞活化和增殖,甲状旁腺激素可以刺激破骨细胞,导致患者血钙升高。②TAX能加速细胞增殖周期中G1期的进展并促进细胞进入S期,表达TAX的细胞增殖周期变短,这些可能与ATLL的发病相关。并且病毒感染细胞后,可出现由病毒编码的新的HLA-I和HLA-Ⅱ抗原决定簇,导致免疫系统功能紊
乱,机体防御能力下降,为肿瘤的发生发展提供条件。值得注意的是,在病毒感染的高发区,只有少数人患有T细胞淋巴瘤,所以其具体机制仍然与宿主的遗传因素相关,这也表明ATLL发病较为复杂。

(二)EB病毒(EBV)

        EBV为疱疹家族中的DNA病毒,可以结合B细胞表面抗原CD21,在细胞培养中能将B细胞转化为无限增殖的淋巴母细胞样细胞。EBV感染十分普遍,大多数人处于亚临床感染。某些B细胞淋巴瘤(伯基特淋巴瘤、移植后淋巴瘤、HIV相关的淋巴瘤)与EBV感染有关。并且EBV与地方性伯基特淋巴瘤明确相关,其常常发生于非洲撒哈拉附近的儿童。我国研究报道非霍奇金淋巴瘤中EBV阳性率为14%。有人提出EBV引发淋巴瘤的可能原因为EBV启动B细胞多克隆性增殖,疟疾或者其他感染进一步刺激增殖的B细胞,转化的B细胞引起8号染色体与2号、14号或者22号染色体发生特异性交互易位,进一步导致B细胞的克隆性增殖。
        结外NK/T细胞淋巴瘤是东南亚常见的非霍奇金淋巴瘤,常累及鼻腔和鼻旁窦。肿瘤细胞呈NK细胞表型,并且可以检出EBV基因组,而且EBV的流行病学与NK/T细胞淋巴瘤的流行病学相符合,提示结外NK/T细胞淋巴瘤与EBV感染相关。

(三)人类疱疹病毒8(HHV-8)

        HHV-8也称为Kaposi I肉瘤相关疱疹病毒,属于y疱疹病毒家族,为亲淋巴细胞的DNA病毒。从Kaposi肉瘤组织中分离鉴定,是Kaposi肉瘤所有类型的病因。在原发胸腔积液的淋巴瘤和存在于体腔的淋巴瘤中常常发现该病毒。该病毒存在地区不广泛,主要流行于Kaposi肉瘤高发地区:撒哈拉(50%~70%)和地中海(20%~30%)地区,与原发性渗出性淋巴瘤(PEL)也有关联。病毒致病机制主要是在感染HHV-8的PEL瘤细胞内有扩增,其产物分别为潜伏期相关核抗原-1(LANA-1)、病毒细胞周期蛋白(v-Cyc)、病毒FLICE抑制蛋白。LANA-1可以结合抑癌基因P53和Rb,抑制细胞的凋亡。v-Cyc与人细胞周期调节蛋白依赖激酶一6结合,对其抑制剂产生拮抗作用,从而导致细胞增殖加速。病毒FLICE可以激活NF一kB途径抑制细胞调亡。在以上机制共同作用下,细胞无限增殖调亡受到抑制。除此之外,HHV-8也可以编码人同源蛋白:细胞因子L-6和调节蛋白(CyclinD、G蛋白受体),进一步影响B细胞的生长,更进一步促进肿瘤的发生发展。IL-6具有促进增殖的作用,在骨髓瘤的发病中起着重要的作用,能与肿瘤表面的受体结合,促进L-6依赖的细胞系的生长。巨噬蛋白诱导蛋白-1(MI-1)主要吸引单核巨噬细胞到肿瘤周围,单核巨噬细胞可以分泌促进淋巴细胞生长的因子,促进细胞增殖。BCL2具有抗凋亡作用,与BAX和BIK等蛋白结合,产生BCL2和BAX异二聚体结合物,能够有效地阻断BAX介导的细胞凋亡,引起病毒的持续感染和细胞的无限增殖。

(四)人类免疫缺陷病毒(HIV)

        HIV是一种双链DNA病毒,可以攻击人体内的CD4*T细胞,导致人体的免疫功能下降。美国的一项研究结果显示,约30%的获得性免疫缺陷综合征患者会发生淋巴瘤,来自欧洲研究揭示在6550名获得性免疫缺陷综合征患者中,大约有3.5%患有淋巴瘤,发病率高于一般正常人。并且引起的主要为非霍奇金淋巴瘤(其中最常见的为B细胞淋巴瘤)。有研究表明,HIV感染的人群患有霍奇金淋巴瘤的风险增加15倍。但是霍奇金淋巴瘤的发病风险在非洲国家却没有观察到这一现象。非霍奇金淋巴瘤同样也为获得性免疫缺陷综合征相关的肿瘤,在获得性免疫缺陷综合征/携带HIV的人群中,低度恶性非霍奇金淋巴瘤的相对发病风险为14,高度恶性非霍奇金淋巴瘤的相对发病风险为300以上,同样,在非洲的一些发展中国家并没有观察到此种现象。在高度恶性的非霍奇金淋巴瘤中,获得性免疫缺陷综合征患者的免疫母细胞性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤的发病率高于非获得性免疫缺陷综合征的发病率,并且获得性免疫缺陷综合征患者的脑部侵犯较非获得性免疫缺陷综合征患者更常见。
        尽管有确凿的证据表明HIV阳性患者发生淋巴瘤与病毒转化相关,但是临床研究发现发生非霍奇金淋巴瘤中95%以上为B细胞淋巴瘤,HV并不直接感染B细胞,从这方面可以看出来机体的免疫功能下降与淋巴瘤的发生有着密切的关系。在机体免疫监视缺失的情况下,B细胞会在机会感染的状态下发生刺激性增生。

(五)乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)

        在我国,乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)为感染高发区,曾有大型流行病学统计,HBsAg阳性率为9.75%。众多研究表明,在诊断的淋巴瘤患者中HBV和HCV感染率高,HCV可能与弥漫大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤的发生有关。有研究表明,HBV为一种亲淋巴细胞的病毒,可能会引起非霍奇金淋巴瘤,其具体机制不明,但推断可能与长期病毒感染导致免疫力的低下、原癌基因的激活、抑癌基因的抑制、细胞因子的分泌、凋亡机制的变动等相关。
        HCV属于黄病毒科,是一种单链RNA病毒。研究发现,HCV与原发性混合型冷球蛋白血症的发病关系明确。原发性混合型冷球蛋白血症为一种伴有骨髓B细胞增殖的慢性自身免疫性疾病,由于该病容易演化为恶性淋巴瘤,故推测HCV可能与淋巴瘤的发病相关。HCV缺乏RNA逆转录酶,不能将自己的基因整合入宿主细胞,并且自身不含有已知的癌基因,故认为没有起到直接作用,可能起到一定的间接作用。HCV蛋白可以干扰信号转导通路、细胞的增殖和凋亡。在体外实验中,HCV核心蛋白能够转化小鼠成纤维细胞。HCV具有免疫调节作用,有亲淋巴细胞的特点,能够在单核细胞中复制。多项研究发现,HCV可以增加B细胞非霍奇金淋巴瘤的发病率,尤其是免疫细胞瘤和生长在肝脏和大涎腺的淋巴瘤。并且有研究报道,HCV为B细胞淋巴增生性疾病的病原体。众多研究提示,B细胞非霍奇淋巴瘤患者HCV感染率高于其余非霍奇金淋巴瘤,意大利的B细胞淋巴瘤患者中HCV感染率20%~40%。来自日本的一项研究显示,在HCV阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤者,肝脏受累、肝源性死亡比较常见。有病例报道,慢性HCV感染的过程中可能导致脾淋巴瘤。有研究指出,HCV感染与结内边缘区病毒有关。

(六)幽门螺杆菌

        幽门螺杆菌被认为是引起消化性溃疡和胃黏膜相关性淋巴瘤的重要病因。90%以上的胃黏膜相关淋巴组织存在幽门螺杆菌的感染,并且幽门螺杆菌感染的患者淋巴瘤的发生率高于正常人。胃黏膜相关淋巴组织发病率最高的国家为意大利,其病例中幽门螺杆菌的感染率非常高。幽门螺杆菌能引起胃黏膜相关的淋巴组织边缘区细胞淋巴瘤,其可以由黏膜相关淋巴组织转化而来或者直接成为大细胞淋巴瘤。由于胃本身没有淋巴组织,幽门螺旋杆菌不能直接刺激肿瘤性细胞,其可能只由于幽门螺杆菌刺激肿瘤内的T细胞增生而导致慢性炎症,慢性炎症最终导致突变的淋巴细胞转化和增殖,从而形成淋巴瘤。并且大多数人认为其机制可能与环境、微生物、遗传综合作用相关。并且有研究指出,在黏膜相关淋巴组织淋巴瘤早期,使用抗生素对幽门螺杆菌进行治疗可以抑制淋巴瘤细胞的生长,延长患者的生存期。这些都说明黏膜相关淋巴组织的发生与幽门螺杆菌的感染相关。而且在切除的标本中发现,在正常部位的黏膜层仍然可以发现大量的瘤细胞灶,其免疫球蛋白链的表达与原发瘤体相同,用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)也可以证明胃的非肿瘤部位有肿瘤细胞存在,这一现象表明,致病原因与慢性炎症相关。

(七)其他

        空肠弯曲杆菌和伯氏疏螺旋体分别与小肠免疫性增生性疾病和皮肤细胞淋巴瘤发生有关。
        眼附属器黏膜相关淋巴组织淋巴瘤与鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体密切相关。其致病机制主要集中为以细菌或者病毒产生的蛋白作为外来抗原持续性地刺激细胞增殖,因此,通过根除细胞的方法,部分患者的疾病会获得缓解。

笔记:
        淋巴瘤的病因至今未明,但是其可能增加发病风险的危险因素归于几大类:环境暴露因素、感染因素、免疫因素、生活方式等。
1,环境暴露因素有暴露于放射线下,长期接受放疗和化疗,广泛接触有机氯,杀虫剂和除莠剂,长期接触苯,长期使用深色染发剂;
2 ,感染因素:
a,人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1);
b,EB病毒(EBV);
c,人类疱疹病毒8(HHV-8)
d,人类免疫缺陷病毒(HIV)
e,乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)
f,幽门螺杆菌
g,其他:空肠弯曲杆菌和伯氏疏螺旋体,鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体和肺炎衣原体。


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