Lancet：PD-1抑制剂治疗淋巴瘤的疗效

乐山乐水 · 发表于 2015-6-8 21:59:13

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全球每年大约有45200例淋巴瘤新发病例，约占所有癌症新发病例的3-5%，且呈逐年上升趋势。尽管由于地理位置差异，各亚型淋巴瘤发病率差异很大，但超过90%的成人淋巴瘤来源于成熟B细胞，其余来自成熟T细胞。该综述总结了PD-1途径的作用机制和目前已有的临床数据，并讨论了未来PD-1抑制剂在淋巴瘤中的治疗。

[size=1em]PD-1和PD-1表达

PD-1和PD-1在淋巴瘤中表达的大部分数据来自于体外试验或少数不同类型淋巴瘤患者——大型混合患者群的一部分。恶性细胞和肿瘤浸润淋巴细胞可以表达PD-1，PD-L1或两者都表达，依赖于疾病亚型和淋巴瘤微环境的组成。研究之间和患者之间存在大量可变性（表1）。

通常，PD-1很少在恶性淋巴细胞中表达，更常见于不同类型淋巴瘤的肿瘤浸润，尤其是滤泡淋巴瘤和标准类型的T细胞淋巴瘤。慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤例外，因为PD-1表达可见于循环恶性细胞和肿瘤微环境。

PD-1过表达在B细胞非霍奇金淋巴瘤中不常见。但是可见于以下疾病：携带基因突变（9p24.1）的原发性纵膈B细胞淋巴瘤——可导致PD-L1和PD-L2上调，E-B病毒阳性淋巴瘤——病毒诱导PD-L1表达，T细胞富组织细胞弥漫大B细胞淋巴瘤，一些活化B细胞弥漫大B细胞淋巴瘤和淋巴浆细胞淋巴瘤。一项研究报道套细胞淋巴瘤，边缘带淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤为PD-L1阴性，但是另一项报道，经流式细胞术检测，大多数循环套细胞淋巴瘤细胞和细胞系中存在PD-L1过表达，因此需要进一步研究。PD-L2在淋巴瘤的表达描述很少，但是PD-L1较多（表1）。

【弥漫大B细胞淋巴瘤】

弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤类型，占所有非霍奇金淋巴瘤的30%。尽管大多数患者经标准免疫化学疗法治愈，但是仍有30%的患者死于这一疾病。PD-1和PD-L1表达并不是这种癌症的普遍特征，尽管如前所述，但是一些报道显示，特定亚型患者的PD-L1过表达非常明显。

在对一项纳入288名患者的大型3期研究的回顾性分析中，患者的可溶PD-L1（在弥漫大B细胞淋巴瘤的浆细胞中可检测）浓度相比健康者显著升高。30%的患者可溶PD-L1浓度高——定义为至少1.52ng/mL，而且与低浓度PD-L1患者相比，PD-L1浓度高于3年总生存期较差无关。同样的，治疗后可溶PD-L1浓度与完全缓解对应。

但是，浆细胞浓度和肿瘤浸润淋巴细胞或肿瘤细胞的PD-L1表达无关，表明可溶PD-L1反映了宿主免疫反应的范围，而不是恶性细胞的特定活性。因此，可溶PD-L1可能作为潜在生物标记用于早期复发检测，临床医生或可用其选择对PD-L1抑制剂反应的患者。

【滤泡淋巴瘤】

滤泡淋巴瘤是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。尽管滤泡淋巴瘤患者的中位生存期为10或10年以上，但是一部分患者仍因这一疾病而早期死亡。恶性滤泡淋巴瘤细胞通常不表达PD-1或PD-L1，尽管很多肿瘤微环境中可检测到PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞。PD-1免疫组织化学染色在滤泡淋巴瘤中评估疾病预后的价值尚不清楚。

肿瘤微环境发挥重要作用，尤其是在滤泡淋巴瘤生物学中。CD4阳性肿瘤浸润淋巴细胞，CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞和循环T细胞染色，显示PD-1阳性，常见于滤泡淋巴瘤。肿瘤浸润淋巴细胞的基因表达信号可预测生存期。研究者分析了132名滤泡淋巴瘤患者，其中100名为新诊断患者，32名为首次复发，通过免疫染色检测PD-1和FOXP3表达。100名新诊断患者中，22名接受利妥昔单抗初始疗法。与3级滤泡淋巴瘤相比，1/2级滤泡淋巴瘤中有大量PD-1阳性细胞。PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞数高可独立预测生存良好，滤泡淋巴瘤转化为弥漫大B细胞淋巴瘤降低。

这些结果与另一项研究结果重复，这项研究纳入49名滤泡淋巴瘤患者和11名转化的弥漫大B细胞淋巴瘤，主要是在使用利妥昔单抗之前诊断的。1/2级滤泡淋巴瘤中的PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞高于3级滤泡淋巴瘤，同样也高于原发弥漫大B细胞淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤。对于滤泡淋巴瘤和住哪花滤泡淋巴瘤患者，PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞>2.8%的患者生存期长于<2.8%的患者（p=0.0032）。

另一项研究评估了肿瘤微环境对70名滤泡淋巴瘤患者预后的影响，其中30%曾接受利妥昔单抗治疗。研究中制作了预处理肿瘤样本的组织芯片，使用免疫组织化学鉴定细胞亚组。随后这些亚组分为滤泡和滤泡间组。通过使用多变量模型（包括滤泡淋巴瘤国际预后指标），总评分和滤泡PD-1表达可预测良好预后。

对于滤泡淋巴瘤患者，大部分患者接受利妥昔单抗，但是预后不同。对于这些患者，PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞增加与总生存期较差独立相关。这一关联可能解释另一项研究的结果，其显示肿瘤浸润淋巴细胞的细胞因子诱导信号与相应的外周血T细胞相比降低，表明肿瘤微环境的T细胞已除尽且无效。在这项研究中，82%的CD4阳性肿瘤浸润淋巴细胞表达PD-1。而CD4阳性外周血T细胞为33%。但是在另一项研究中，评估利妥昔单抗加环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和氢化泼尼松的疗效，生存期和PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞数无关。

根据这些报道，利妥昔单抗广泛使用之后，滤泡淋巴瘤微环境中PD-1表达作为预测因素的价值仍不清楚。PD-1阳性组成的定义不同、不同试验、不同疾病阶段的患者和治疗的不同形式对评估滤泡淋巴瘤患者PD-1表达增加了困难。大多数PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞在滤泡辅助T细胞中较常见。但是，PD-1表达并不只存在于CD4阳性T细胞。还存在于生发中心的是FOX3P阳性T滤泡调节细胞，其表型与滤泡辅助T细胞表型相似，但是可抑制滤泡辅助T细胞和巨噬细胞的活性。

一些研究使用基因表达谱和免疫组织化学，评估CD4+肿瘤浸润淋巴细胞在这一疾病中的作用。他们推断，疾病预后不仅受到细胞数量的影响，而且受位置，活化程度和CD4阳性T细胞亚型的影响。重要的是，在滤泡淋巴瘤中，PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞中的白介素4诱导信号降低，而PD-1阴性细胞保持细胞因子诱导信号。这表明PD-1抑制剂可能修复滤泡淋巴瘤患者中肿瘤浸润淋巴细胞的效应功能。

【T细胞非霍奇金淋巴瘤】

T细胞淋巴瘤的恶性细胞通常不表达PD-1。唯一例外的是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，它强阳性，符合它来源于PD-1阳性细胞，还有一种是成人T细胞白血病/淋巴瘤。

退行性大细胞淋巴瘤和节外NK/T细胞淋巴瘤是仅有的持续表达PD-L1的T细胞淋巴瘤。大多数T细胞淋巴瘤包括外周T细胞淋巴瘤，显示PD-L1阳性可变。大多数T细胞淋巴瘤亚型的肿瘤浸润淋巴细胞通常是PD-1阴性。但是，有时会有PD-L1表达。

【霍奇金淋巴瘤】

典型的霍奇金淋巴瘤包含不到1%的癌细胞——被失活T细胞包围。85%以上的典型霍奇金淋巴瘤中，由于9p24基因突变，肿瘤细胞过表达PD-L1和PD-L2可见于原发纵膈B细胞淋巴瘤。这一突变引发PD-L1和PD-L2基因复制增加。另外，在E-B病毒阳性典型霍奇金淋巴瘤中，来自E-B病毒编码基因的异常信号可使PD-L1上调。霍奇金/ ReedSternberg细胞过表达B7-1可绑定PD-L1和PD-L2。

霍奇金淋巴瘤的恶性细胞通常不表达PD-1，但是PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞被报道。PD-1阳性细胞的特征玫瑰形式可见于主要结节状淋巴细胞，则霍奇金淋巴瘤是可以确诊的。在典型霍奇金淋巴瘤中，循环PD-A阳性T细胞的数量与疾病活性相关。RNA指纹识别一直成功用于鉴定典型霍奇金淋巴瘤中，CD4阳性肿瘤浸润淋巴细胞的PD-1信号抑制作用。

霍奇金淋巴瘤中PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞增加的意义仍不太清楚。在一项研究中，结果与疾病预后较差相关。但是在另一项研究中，PD-1阳性肿瘤浸润淋巴细胞数量太少不足以作出解释。