女性，20岁，原发纵膈大B淋巴瘤CART后进展病例分析

之家服务中心 · 发表于 2022-7-4 16:17:14

代问诊于2022年3月24日北京301医院杨清明门诊
病史

女孩，20岁

2019.12出现咳嗽白痰，面部浮肿半月，伴乏力，胸部CT示：前纵隔巨大占位(16.7*10.2cm)，包绕大血管及其分支，伴上腔静脉近端闭塞，考虑恶性；双锁骨上多发肿大淋巴结(2.5*1.5cm)，转移或淋巴瘤侵犯；左侧胸腔积液、心包积液；左肺部分实变，右肺条片影，考虑膨胀不良；上腹部病变，请结合腹部检查。于肿瘤医院行纵隔穿刺活检，诊断为纵隔大B细胞淋巴瘤。服用激素药物后症状部分缓解，夜间平卧后咳嗽明显、乏力明显。

2019.12.24肿瘤医院行PET/CT：前纵隔高代谢肿物(8.1*8.9cm,SUVmax16.3)、左侧胸腔积液、心包积液、左锁骨区淋巴结伴高代谢(2.7*2.0cm,SUVmax10.6)，均考虑淋巴瘤累及；脾脏增大，约9个肋单元，未见高代谢；骨髓轻度代谢(SUVmax2.8)，需与反应性改变鉴别；左肺肺不张；右肺膨胀不全。

2019.12.26、2020.1.19于北肿予以第1-2周期R-DA-EPOCH方案(汉利康0.7g d0+依托泊苷0.093g d1-4+长春新碱0.75mg d1-4+多柔比星18mg d1-4+环磷酰胺1.4g d5+泼尼松100mg d1-5)治疗。

2020.2.7(2疗后)行PET/CT：前纵隔病变较前缩小并代谢减低(8.1*4.3cm,SUVmax5.7)，但仍有活性；左锁骨区淋巴结较前缩小并代谢减低(SUVmax1.7)；左肺复张，右肺上叶及下叶、左肺下叶新见多发团片影及类结节，伴轻度代谢，建议治疗后复查；骨髓弥漫性代谢较前增高；脾大同前，实质代谢未见异常。

2020.2.10、3.20予以第3-4周期R-DA-EPOCH方案治疗，剂量同前。

2020.4.7(4疗后)行PET/CT：前纵隔肿物较前体积缩小，代谢较前减低(6.7*2.8cm,SUVmax3.3)；左锁骨区淋巴结大小及摄取大致同前(0.9*0.6cm,SUVmax1.5)；右腋窝皮肤结节可见摄取增高(SUVmax2.6)；余同前。

2020.4.15、5.6予以第5-6周期R-DA-EPOCH方案(汉利康0.7g d0+依托泊苷0.1116g d1-4+长春新碱0.75mg d1-4+多柔比星21.6mg d1-4+环磷酰胺1.68g d5+泼尼松100mg d1-5)治疗，6疗后出现粒缺伴发热，入院后给予积极抗感染治疗，粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，重组人血小板生成素升血小板治疗后恢复。

2020.5.21行CT：前纵隔巨大肿物缩小(4.2*3.2cm)；双锁骨上多发淋巴结缩小(不足0.5cm)。

2020.5.25(6疗后)行PET/CT：前纵隔肿物较前体积缩小，摄取较前减低(5.0*2.4cm,SUVmax2.7)；左锁骨区淋巴结较前略减小，轻度摄取基本同前(0.6*0.4cm,SUVmax1.6)；余同前。疗效评价CMR。

2020.7.2起给予纵隔病灶放疗，处方剂量95%PTV，左锁骨上、纵膈肿瘤病灶三维外扩5mm，45Gy/25次，放疗10次后出现进食哽噎；继续行后续15次放疗后仍有哽噎感。7.22放疗结束后进入临床随访阶段。

2020.9.21(放疗后)行PET/CT：前纵隔肿物较前增大，代谢增高(5.6*2.4cm,SUVmax4.1)。考虑肿瘤进展，暂无合适的临床试验，建议穿刺后予以二线方案化疗。

2020.12.1病理诊断：(前纵隔肿物治疗后)纵隔大B细胞淋巴瘤。免疫组化：P63(个别+)，PAX-5(+)，Ki-67(90%+)，CD20(+)，CD23(+)，CD30(弱+)，CD5(-)，MUM1(+)，

CD3(T细胞+)，CK(-)， Bcl-2(60%+)，Bcl-6(60%+)，CD10(-)，EBER(-)，CMYC(20%+)，KI67(80%+)，P53(提示突变)。FISH：C-myc、Bcl-2、Bcl-6无重排，C-myc、Bcl-2基因可见多拷贝。建议二线选择DICE方案化疗，化疗后评效达PR或CR后行自体干细胞移植。

2020.12.17予以二线第1周期DICE方案(地塞米松10mg d1-4+异环磷酰胺1.94g d1-4+顺铂48mg d1-4+VP-16 0.116g d1-4)治疗。骨髓活检未见淋巴瘤累及。

2021.1.7予以二线第2周期DICE方案治疗，剂量同前；1.18血常规：白细胞0.48*10^9/L，NEU 0.27*10^9/L，PLT 22*10^9/L。

2021.2.5(二线2疗后)行PET/CT：左前纵隔肿物较前增大，代谢较前略增高(3.6*3.1cm,SUVmax13.1)；余前纵隔病变范围较前缩小，代谢仍为纵隔心血池本底水平(SUVmax2.0)；心包少量积液较前略减少；左上肺新见结节，性质待定；余双肺斑片索条较前缩小或大致同前；余同前。

2021.2.7行CT：前纵隔肿物同前相仿(3.5*2.5cm)；左肺上叶前段纵隔旁占位较前增大(5.1*4.5cm)；双锁骨上小淋巴结同前；左肺纵隔旁斑片灶同前；左侧胸腔积液、心包积液稍增多。脾大稍减轻。

2021.2.8拟入组"CNCT19细胞注射液治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验"(方案编号: HY001205)，于2021.2.8行CART分血，过程顺利；2.10骨髓细胞学：原幼淋巴细胞占2.5%。

2021.2.26予以FC方案清淋化疗(氟达拉滨57.9mg d1-3+环磷酰胺965mg d1-2)。

2021.3.3予CART回输，3.5开始反复出现发热，3.6、3.8予托珠单抗治疗2次，后未再出现发热。

2021.3.9 12:40左右发现患者精神淡漠，意识模糊，言语不能，呈失语状态，ICANS测量表无法执行，考虑行CART回输后出现神经毒性可能性大，予地塞米松10mg、20%甘露醇125ml脱水降颅压、地西泮10mg、奥美拉唑40mg治疗，癫痫症状无明显缓解，后14:10予地塞米松10mg、地西泮10mg、咪达唑仑3ml/h泵入镇静治疗后，15：00左右抽搐症状缓解；后于17: 30再次出现癫痫发作，表现为牙关紧闭，立即给予开口器预防咬舌防窒息，症状持续5分钟缓解，后未再次出现癫痫发作，请神经内科会诊给予继续予地塞米松、甘露醇、安定、咪达唑仑、苯巴比妥(0.4g 2次/日)、丙戊酸钠针(200mg,q8h)等治疗。建议患者病情稳定后完善头颅CT或MRI了解颅内情况。

2021.4.1(CART后)行PET/CT：左前纵隔肿物较前增大，代谢较前减低(4.2*3.6cm,SUVmax9.8)；余前纵隔病变范围、代谢大致同前；左肺上叶多发结节，较前增大，伴高代谢(1.6*1.3cm,SUVmax7.1)，考虑肺内受累；心包少量积液较前略减少；双肺新发小结节，未见高代谢；双肺斑片索条大致同前；余同前。

2021.4.22再行纵隔穿刺，病理诊断：(左前纵膈穿刺活检)弥漫大B细胞淋巴瘤，不除外纵膈原发。免疫组化：CD19(+)，CD20(+)，CD22(+)，CD23(+)，CD30(+)，Bcl-2<+约50%)，Bcl-6(+)，P53(+>50%)，P63(+)，K167(+>80%)，CD10(-)，CD3(-)，CMYC(+<25%)，MUM-1(+)，PD-L1(22C3)+,(CPS=70)，ALK(-)，CD56(-)，EBER(-)。(左上肺纵膈旁小结节穿刺活检)肺组织旁见小块淋巴瘤组织。

2021.4.29予以PD-1+CD30单抗方案(维布妥昔单抗144mg d1+PD-1 200mg d8)治疗1周期，治疗后出现肺损伤，11开始甲强龙40mg 3d、20mg 3d，5.18改为口服PDN 30mg，5.23降为25mg；6.15起予以口服强的松10mg、磺胺1片治疗；9.28停止口服激素及磺胺，无胸闷憋气症状，后进入临床随访阶段，服用中药调理。

2021.12.22因胸闷憋气就诊于人民医院，12.23行CT：左肺上叶支气管闭塞并大片软组织密度影，心包增厚并多发软组织密度影，纵隔7区及左侧心膈角多发肿大淋巴结(4.9*2.7

cm)，肝门处及腹主动脉周围多发淋巴结(1.9*1.8cm)、双侧肾上腺结节及双侧附件区肿物、双肾多发结节、肝周低密度影，需鉴别与淋巴瘤疾病相关或其它；肝镰旁韧带假病灶可能；胆囊胆汁淤积可能；盆腔少量积液。

2021.12.28胸片：左肺不张；双侧胸腔积液。超声：左侧颈内静脉内血栓形成；双侧锁骨上下区、颈部、腋窝、腹股沟未见明显肿大淋巴结。

2022.1.2行CT：纵膈巨大瘤灶(108*121*136mm)，左侧胸膜、心包、左侧膈肌(厚约8.1mm)受侵；双侧胸腔积液、心包积液。入博仁医院治疗，予以CD30+GVD方案治疗，化疗后出现骨髓抑制，连续高烧，半昏迷，白细胞最低0血小板3。

2022.2.7行CT：纵膈巨大瘤灶(94*118*127mm)，左侧胸膜、心包受侵，较前好转；双侧胸腔积液，较前减少；左肺较前部分复张。头颅MRI：顶部硬脑膜及额部头皮下异常强化，瘤灶侵犯？脑桥异常信号，脱髓鞘？双侧乳突炎；鼻窦炎。

2022.2.18予以维奈克拉+泽布替尼+奥妥珠单抗+来那度胺+泼尼松方案治疗。

2022.2.28行CT：纵膈巨大瘤灶(108*109*163mm)，较前进展；左侧包裹性积液，左肺不张；双侧肾上腺区多发肿块(3.0*1.9cm)，考虑淋巴瘤累及；左侧腋窝及左侧膈上多发稍大淋巴结(直径约1.0cm)；肝门区见囊状影，考虑扩张的胆管可能。

2022.3.9医院胸水流式：可见1.83%可疑异常成熟B淋巴细胞。

患者最新疗程用药：维奈托克和泽布是减半的，来那停掉了，预计下个疗程预计加上减半来那。

患者身体特别不耐受，需要卧床很久，站不起来，行动也很不方便，肺部真菌感染目前在用伏立康挫，有胆管阻塞引起的黄疸。

疑问

1、根据患者的病情，多线化疗+放疗+CART后仍进展，请问主任还有什么方案可以尝试？

2、是否可考虑二次CART？比如CD20、CD22靶点？

3、如身体条件允许，是否需要行异基因移植？

4、由于多线治疗导致身体不耐受，请问主任有什么比较好的恢复方法？

答复

1、根据临床表现和多次的病理学检查，诊断原发纵隔大b细胞淋巴瘤是成立的。这种病例确实在临床上表现出对治疗反应不好，包括对化疗以及一些靶向药物。对于这种难治和复发的病例，在治疗上确实需要费一番周折。根据已经采用的治疗方案和措施来看，强烈的化疗似乎效果并不理想，但是对于免疫治疗，靶向治疗似乎治疗的又不够充分。另外CART细胞治疗虽然使用过一次，但那是一次临床试验，细胞的数量和质量，以及治疗效果，还不能说非常可靠和非常稳定。因此根据这种情况，我想还有一些治疗的措施和办法可以尝试。

A CD30联合GVD加PD-1

B POLA联合CD20单抗和本达莫斯汀（BR）

C 采用药明巨诺的CD19CART细胞再次治疗

这三种治疗方案，都有治疗成功的病例。这就需要看看本例更适合采用哪种方案更合适。关于A方案，治疗难治性病例的有效率较高。只是这三种药都有用过；另外目前病灶在肺部存在较多，治疗中如果使用PD1抗体，容易出现免疫性肺炎。关于B方案，有新的靶向药POLA和对耐药细胞有效率较高的本达莫斯汀组成，对复发和耐药病例有效率高，有治疗成功的病例，只是例数偏少。关于C方案，采用药明巨诺的CD19CART细胞治疗，已经有成功的病例，副作用非常小，病情控制的非常好。在A和B方案中，由于都有化疗药物存在，加上患者目前体质较弱，治疗中能否耐受，不能很肯定。

2、关于CART细胞的治疗，上面已经提到，采用药明巨诺的CD19CART细胞治疗难治和复发的原发纵膈大B细胞淋巴瘤，已有非常成功的病例，而且副作用非常轻微，值得考虑。所顾虑的是价格太高，能否接受。采用CD20、CD22双靶点的CART细胞治疗，目前只有个别医院的临床试验，由于属于临床研究，一般都会有一些入组条件限制，需要逐一去询问能否入组参加该院的治疗。参加临床试验的费用倒是很少，经济压力不大。

3、就目前来说，身体条件较差不具备做异基因移植；此外异基因移植对于淋巴瘤的疗效不如白血病的效果好，风险也较大。目前有上述治疗方案还有机会尝试做挽救治疗，暂时不考虑做异基因移植治疗。

4、改变和提高饮食结构，提高蛋白和脂类饮食，鼓励多进食；有条件时每天静脉输注一定量的脂肪乳和其他必须成分；中医中药调养身体，改善胃肠道功能。积极控制本病，只有疾病得到良好治疗，尽快达到完全缓解，身体情况自动会出现很大改善。